Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
La apoptosis es un mecanismo que involucra a las células morir de manera programada alterando
modificaciones morfológicas mediante la escisión de proteínas que tiene un rol esencial en la
actividad enzimática de caspasas efectoras, como la caspasa 3, 6 y 7. La expresión aberrante de
proteínas antiapoptóticas prevalece en los distintos cánceres y se ha evidenciado que este tipo de
proteínas participa en el crecimiento y mantenimiento de neoplasias malignas. El objetivo de esta
investigación es evaluar la mejor evidencia científica disponible acerca de proteínas de la cascada
apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y cérvix. Se realizó un
metaanálisis con una revisión sistemática de la literatura utilizando la metodología PRISMA, sobre
proteínas de la cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y
cérvix mediante la búsqueda de artículos en las bases de datos WOS, Scopus, PubMed, ProQuest,
Embase, Redalyc, Ovid, Medline, DynaMed y ClinicalKey durante el periodo 2018-2023. La
revisión sistemática proporcionó un total de 52 374 registros, de los tantos 100 eran elegibles; de
estos, 60 no aportaron nuevos datos, quedando incluidos 40 artículos científicos. Las proteínas
que participan en las vías de las cascada apoptótica abre la brecha de estudiar a gran profundidad
los distintos mecanismos de interacción, ya que al ser consideradas como nuevas dianas
moleculares permitirán ser utilizados con fines pronósticos y terapéuticos en el cáncer de mama y
cuello uterino, para así proporcionar nuevas posibilidades en el control y/o curación de neoplasias
malignas.
Abstract
Resumen
Palabras
clave: caspasas, estrés oxidativo, proteínas reguladoras de la
apoptosis, neoplasias.
DOI: https://doi.org/10.31243/id.v17.2023.2046
METAANÁLISIS SOBRE PROTEÍNAS DE LA CASCADA
APOPTÓTICA COMO NUEVAS DIANAS MOLECULARES EN
CÁNCER DE MAMA Y CÉRVIX
META-ANALYSIS ON APOPTOTIC CASCADE PROTEINS AS NEW
MOLECULAR TARGETS IN BREAST AND CERVICAL CANCER
Apoptosis is a mechanism that involves cells dying in a programmed manner altering morphological
modifications through the cleavage of proteins that has an essential role in the enzymatic activity of
effector caspases, such as caspase 3, 6 and 7. The aberrant expression of antiapoptotic proteins
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p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
8
Introducción
Keywords: caspases, oxidative stress, apoptosis regulatory proteins,
neoplasms.
prevails in different cancers and it has been shown that this type of protein participates in the
growth and maintenance of malignant neoplasms. The objective of this research is to evaluate the
best available scientific evidence about apoptotic cascade proteins as new molecular targets in
breast and cervical cancer. A meta-analysis with a systematic review of the literature using the
PRISMA methodology was carried out on apoptotic cascade proteins as new molecular targets in
breast and cervical cancer by searching articles in the WOS, Scopus, PubMed, ProQuest, Embase,
Redalyc, Ovid, Medline, DynaMed and ClinicalKey databases during the period 2018-2023. The
systematic review provided a total of 52,374 records, of which 100 were eligible; Of these, 60 did
not provide new data, including 40 scientific articles. The proteins that participate in the pathways
of the apoptotic cascade opens the gap to study in great depth the different mechanisms of
interaction, since being considered as new molecular targets will allow to be used for prognostic
and therapeutic purposes in breast and cervical cancer, in order to provide new possibilities in the
control and / or cure of malignant neoplasms.
El cáncer es una patología que afecta progresivamente la calidad de vida de los pacientes,
influyendo en la economía de países desarrollados y en vía de desarrollo, debido al aumento de
nuevos casos de cáncer y tasas de mortalidad en constante crecimiento (Kashyap etal., 2021).
Esta anomalía se caracteriza por la multiplicación descontrolada de células cancerígenas y la
ineficiencia del sistema inmune (Yin etal., 2021). Las células anormales activan la reprogramación
metabólica en su comienzo y progresión en respuesta a los estímulos del microambiente tumoral a
través de la iniciación directa o indirecta de señales inusuales de supervivencia y desarrollo (Y. Liu
etal., 2021).
La apoptosis es un mecanismo que involucra a las células morir de manera programada (Carneiro
& El-Deiry, 2020; Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021; Morana etal., 2022; Tang etal., 2019; X. Xu et
al., 2019) alterando modificaciones morfológicas mediante la escisión de proteínas que tiene un rol
esencial en la actividad enzimática de caspasas efectoras, como la caspasa 3, 6 y 7 (Carneiro &
El-Deiry, 2020; Kashyap etal., 2021; Tang etal., 2019). Este proceso fisiológico participa en los
organismos multicelulares (Fathi et al., 2018; X. Xu et al., 2019). La desregulación de este
mecanismo implica diversos procesos fisiológicos y patológicos (Khodavirdipour etal., 2021; Tang
et al., 2019; X. Xu et al., 2019), los cuales abarcan desde la remodelación de tejidos hasta la
tumorigenesis (Tang etal., 2019). La aberración en la muerte celular programada ha permitido que
investigadores tengan un gran interés, dado que está asociado a un diverso espectro de
condiciones patológicas como el cáncer y enfermedades autoinmunes (X. Xu et al., 2019). La
apoptosis disminuida o la resistencia a la apoptosis cumplen un rol importante en la carcinogénesis
(Patra etal., 2021). Las células se contraen con membranas plasmáticas integrales, por lo que los
núcleos se condensan y se fragmentan, mientras que los macrófagos fagocitan de manera
inmediata las células apoptóticas para evitar el desplazamiento del componente intracelular
(Nagata, 2018).
La expresión aberrante de proteínas antiapoptóticas prevalece en los distintos cánceres y se ha
evidenciado que este tipo de proteínas es crítica en el crecimiento y mantenimiento de neoplasias
malignas (Kashyap etal., 2021). La muerte celular programada radica en dos principales etapas. La
primera consiste en la contracción celular, condensación de la cromatina y fraccionamiento del
ADN, mientras que, en la segunda etapa se genera la formación de ampollas en la membrana y
perdida de ella (Fathi etal., 2018). La proteína ubicada en el cromosoma 1 (FasL) se adhiere al
receptor del factor de necrosis tumoral (FasR) generando trímeros, la cual incorpora a la proteína
asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) hacia el lado citoplásmico y se da lugar a la cascada
apoptótica (Kashyap et al., 2021). Dentro de la cascada apoptótica, se encuentra la apoptosis
extrínseca que esta mediada a través de la membrana de receptores Fas y la superfamilia de
receptores TNFR1, lo cual es estimulado por la caspasas 8 y 10 (Fathi etal., 2018; Kashyap etal.,
2021; Tang etal., 2019). Se induce mediante la incorporación de ligandos de receptores de muerte
o debido a la retirada de ligandos de receptores de dependencia (Cao & Tait, 2018; Tang etal.,
2019).
La vía extrínseca es capaz de generar apoptosis mitocondrial intrínseca mediante la síntesis de la
proteína BID truncada por CASP8 activado. Esta proteína bloqueada puede ubicarse a las
mitocondrias y generar la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial (MOMP) a través de
la activación de BAX y BAK (Mortezaee etal., 2019; Tang etal., 2019). Alrededor de 14 caspasas
participan en la apoptosis. Entre estas enzimas, las caspasas 2, 8, 9 y 10 son las encargadas en
dar el inicio de la apoptosis, mientras que otras enzimas, como las caspasas 3, 6 y 7, generan de
manera directa la descomposición del ADN, de la membrana y del encogimiento nuclear
(Mortezaee etal., 2019).
La vía intrínseca comienza por una iniciación no medida por receptores y una regulación
mitocondrial, donde los estímulos sintetizan señales intracelulares que permiten alteraciones
bioquímicas en el interior de la célula. En cada estimulo generado, se provoca el bloqueo de la
transmembrana mitocondrial que dispersa el potencial de membrana causando la permeabilidad
(Fathi etal., 2018; X. Xu etal., 2019), lo que conduce a la liberación de las proteínas mitocondriales,
como por ejemplo, citocromo C (Carneiro & El-Deiry, 2020; Tang etal., 2019) y posterior activación
del iniciador caspasa CASP9 (Cao & Tait, 2018; Tang etal., 2019). La MOMP está controlada por
la familia de proteínas BCL2, que involucra a Bcl2 y Bax (Cao & Tait, 2018; Kashyap etal., 2021;
Singh etal., 2019; Tang etal., 2019), por lo tanto la apoptosis incompleta influye en el desarrollo de
neoplasias. Sin embargo, la activación de BAX y BAK es el punto de inicio irreversible en la
señalización de la apoptosis intrínseca lo que conduce a la muerte celular (Edlich, 2018).
Las modificaciones anómalas en las dos vías apoptóticas están relacionadas con diversos tumores
malignos, pronósticos y resistencia a las terapias. La cifra de alteraciones genéticas involucra un
papel en la resistencia de las células a la apoptosis, por ende, resulta un desarrollo indefinido que
conduce a condiciones metastásicas. El ajuste negativo de proteínas pro-apoptóticas (Bax), o la
sobreexpresión de proteínas anti-apoptóticas (Bcl2) es uno de los procesos que inciden en la
resistencia de las células cancerígenas a la apoptosis (Fathi etal., 2018).
Del mismo modo, la familia Bcl-2 se categoriza dentro de dos grupos: las proteínas
antiapoptóticas conforman Bcl-2, Bcl-xl, BcldW, Mcl-1 y BFL-1/ A1, mientras que las proteínas
proapoptóticas abarcan a Bax, Bak Bok, Bad, Bid, Bik, Bim, BMF, HRK, Noxa y Puma (Cao & Tait,
2018; Kashyap et al., 2021). Este conjunto de proteínas están localizados en la sección
mitocondrial externa y se encargan en eliminar la apoptosis, al bloquear la liberación de citocromo
c de la permeabilización de la membrana (Kashyap etal., 2021). Bax posee un grupo mitocondrial,
por lo que la translocación de Bax acarrea de manera independiente interacciones mediante un
sitio de unión, y una segunda interacción permite la asociación de Bax después de un estrés
apoptótico (Edlich, 2018). Bax y Bak estimulan la exención de citocromo c de las mitocondrias
(Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021) y Bax está asociada como buen marcador de pronóstico para
la quimiorradiosensibilidad (Kashyap etal., 2021).
La pérdida genética o el silenciamiento epigenético de proteínas proapoptóticas Bcl-2 como Bax,
Bim y Puma se evidencian en cánceres sólidos y en linfomas (Cao & Tait, 2018). Las proteínas
antiapoptóticas Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xl y Mcl-1) en general están reguladas al alza en el cáncer y al
combinarse con oncogenes promotores del desarrollo, pueden promover el cáncer. Se encuentran
amplificados en diversos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el
neuroblastoma y el linfoma (Cao & Tait, 2018). Mientras que la sobreexpresión de proteínas Bcl-2
antiapoptóticas o la expresión disminuida de proteínas proapoptóticas pueden promover la
supervivencia celular. Por ejemplo, en células cancerígenas, la expresión alta de la proteína
antiapoptótica Bcl-2 sirve para contrarrestar el estrés intrínseco, lo cual es muy sensible a las
inmunoterapias conduciendo a la apoptosis. Sin embargo, este modelo de expresión en pacientes
con neoplasias malignas es inespecífico en el pronóstico (Cao & Tait, 2018).
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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El cáncer es una patología que afecta progresivamente la calidad de vida de los pacientes,
influyendo en la economía de países desarrollados y en vía de desarrollo, debido al aumento de
nuevos casos de cáncer y tasas de mortalidad en constante crecimiento (Kashyap etal., 2021).
Esta anomalía se caracteriza por la multiplicación descontrolada de células cancerígenas y la
ineficiencia del sistema inmune (Yin etal., 2021). Las células anormales activan la reprogramación
metabólica en su comienzo y progresión en respuesta a los estímulos del microambiente tumoral a
través de la iniciación directa o indirecta de señales inusuales de supervivencia y desarrollo (Y. Liu
etal., 2021).
La apoptosis es un mecanismo que involucra a las células morir de manera programada (Carneiro
& El-Deiry, 2020; Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021; Morana etal., 2022; Tang etal., 2019; X. Xu et
al., 2019) alterando modificaciones morfológicas mediante la escisión de proteínas que tiene un rol
esencial en la actividad enzimática de caspasas efectoras, como la caspasa 3, 6 y 7 (Carneiro &
El-Deiry, 2020; Kashyap etal., 2021; Tang etal., 2019). Este proceso fisiológico participa en los
organismos multicelulares (Fathi et al., 2018; X. Xu et al., 2019). La desregulación de este
mecanismo implica diversos procesos fisiológicos y patológicos (Khodavirdipour etal., 2021; Tang
et al., 2019; X. Xu et al., 2019), los cuales abarcan desde la remodelación de tejidos hasta la
tumorigenesis (Tang etal., 2019). La aberración en la muerte celular programada ha permitido que
investigadores tengan un gran interés, dado que está asociado a un diverso espectro de
condiciones patológicas como el cáncer y enfermedades autoinmunes (X. Xu et al., 2019). La
apoptosis disminuida o la resistencia a la apoptosis cumplen un rol importante en la carcinogénesis
(Patra etal., 2021). Las células se contraen con membranas plasmáticas integrales, por lo que los
núcleos se condensan y se fragmentan, mientras que los macrófagos fagocitan de manera
inmediata las células apoptóticas para evitar el desplazamiento del componente intracelular
(Nagata, 2018).
La expresión aberrante de proteínas antiapoptóticas prevalece en los distintos cánceres y se ha
evidenciado que este tipo de proteínas es crítica en el crecimiento y mantenimiento de neoplasias
malignas (Kashyap etal., 2021). La muerte celular programada radica en dos principales etapas. La
primera consiste en la contracción celular, condensación de la cromatina y fraccionamiento del
ADN, mientras que, en la segunda etapa se genera la formación de ampollas en la membrana y
perdida de ella (Fathi etal., 2018). La proteína ubicada en el cromosoma 1 (FasL) se adhiere al
receptor del factor de necrosis tumoral (FasR) generando trímeros, la cual incorpora a la proteína
asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) hacia el lado citoplásmico y se da lugar a la cascada
apoptótica (Kashyap et al., 2021). Dentro de la cascada apoptótica, se encuentra la apoptosis
extrínseca que esta mediada a través de la membrana de receptores Fas y la superfamilia de
receptores TNFR1, lo cual es estimulado por la caspasas 8 y 10 (Fathi etal., 2018; Kashyap etal.,
2021; Tang etal., 2019). Se induce mediante la incorporación de ligandos de receptores de muerte
o debido a la retirada de ligandos de receptores de dependencia (Cao & Tait, 2018; Tang etal.,
2019).
La vía extrínseca es capaz de generar apoptosis mitocondrial intrínseca mediante la síntesis de la
proteína BID truncada por CASP8 activado. Esta proteína bloqueada puede ubicarse a las
mitocondrias y generar la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial (MOMP) a través de
la activación de BAX y BAK (Mortezaee etal., 2019; Tang etal., 2019). Alrededor de 14 caspasas
participan en la apoptosis. Entre estas enzimas, las caspasas 2, 8, 9 y 10 son las encargadas en
dar el inicio de la apoptosis, mientras que otras enzimas, como las caspasas 3, 6 y 7, generan de
manera directa la descomposición del ADN, de la membrana y del encogimiento nuclear
(Mortezaee etal., 2019).
La vía intrínseca comienza por una iniciación no medida por receptores y una regulación
mitocondrial, donde los estímulos sintetizan señales intracelulares que permiten alteraciones
bioquímicas en el interior de la célula. En cada estimulo generado, se provoca el bloqueo de la
transmembrana mitocondrial que dispersa el potencial de membrana causando la permeabilidad
(Fathi etal., 2018; X. Xu etal., 2019), lo que conduce a la liberación de las proteínas mitocondriales,
como por ejemplo, citocromo C (Carneiro & El-Deiry, 2020; Tang etal., 2019) y posterior activación
del iniciador caspasa CASP9 (Cao & Tait, 2018; Tang etal., 2019). La MOMP está controlada por
la familia de proteínas BCL2, que involucra a Bcl2 y Bax (Cao & Tait, 2018; Kashyap etal., 2021;
Singh etal., 2019; Tang etal., 2019), por lo tanto la apoptosis incompleta influye en el desarrollo de
neoplasias. Sin embargo, la activación de BAX y BAK es el punto de inicio irreversible en la
señalización de la apoptosis intrínseca lo que conduce a la muerte celular (Edlich, 2018).
Las modificaciones anómalas en las dos vías apoptóticas están relacionadas con diversos tumores
malignos, pronósticos y resistencia a las terapias. La cifra de alteraciones genéticas involucra un
papel en la resistencia de las células a la apoptosis, por ende, resulta un desarrollo indefinido que
conduce a condiciones metastásicas. El ajuste negativo de proteínas pro-apoptóticas (Bax), o la
sobreexpresión de proteínas anti-apoptóticas (Bcl2) es uno de los procesos que inciden en la
resistencia de las células cancerígenas a la apoptosis (Fathi etal., 2018).
Del mismo modo, la familia Bcl-2 se categoriza dentro de dos grupos: las proteínas
antiapoptóticas conforman Bcl-2, Bcl-xl, BcldW, Mcl-1 y BFL-1/ A1, mientras que las proteínas
proapoptóticas abarcan a Bax, Bak Bok, Bad, Bid, Bik, Bim, BMF, HRK, Noxa y Puma (Cao & Tait,
2018; Kashyap et al., 2021). Este conjunto de proteínas están localizados en la sección
mitocondrial externa y se encargan en eliminar la apoptosis, al bloquear la liberación de citocromo
c de la permeabilización de la membrana (Kashyap etal., 2021). Bax posee un grupo mitocondrial,
por lo que la translocación de Bax acarrea de manera independiente interacciones mediante un
sitio de unión, y una segunda interacción permite la asociación de Bax después de un estrés
apoptótico (Edlich, 2018). Bax y Bak estimulan la exención de citocromo c de las mitocondrias
(Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021) y Bax está asociada como buen marcador de pronóstico para
la quimiorradiosensibilidad (Kashyap etal., 2021).
La pérdida genética o el silenciamiento epigenético de proteínas proapoptóticas Bcl-2 como Bax,
Bim y Puma se evidencian en cánceres sólidos y en linfomas (Cao & Tait, 2018). Las proteínas
antiapoptóticas Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xl y Mcl-1) en general están reguladas al alza en el cáncer y al
combinarse con oncogenes promotores del desarrollo, pueden promover el cáncer. Se encuentran
amplificados en diversos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el
neuroblastoma y el linfoma (Cao & Tait, 2018). Mientras que la sobreexpresión de proteínas Bcl-2
antiapoptóticas o la expresión disminuida de proteínas proapoptóticas pueden promover la
supervivencia celular. Por ejemplo, en células cancerígenas, la expresión alta de la proteína
antiapoptótica Bcl-2 sirve para contrarrestar el estrés intrínseco, lo cual es muy sensible a las
inmunoterapias conduciendo a la apoptosis. Sin embargo, este modelo de expresión en pacientes
con neoplasias malignas es inespecífico en el pronóstico (Cao & Tait, 2018).
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
El cáncer es una patología que afecta progresivamente la calidad de vida de los pacientes,
influyendo en la economía de países desarrollados y en vía de desarrollo, debido al aumento de
nuevos casos de cáncer y tasas de mortalidad en constante crecimiento (Kashyap etal., 2021).
Esta anomalía se caracteriza por la multiplicación descontrolada de células cancerígenas y la
ineficiencia del sistema inmune (Yin etal., 2021). Las células anormales activan la reprogramación
metabólica en su comienzo y progresión en respuesta a los estímulos del microambiente tumoral a
través de la iniciación directa o indirecta de señales inusuales de supervivencia y desarrollo (Y. Liu
etal., 2021).
La apoptosis es un mecanismo que involucra a las células morir de manera programada (Carneiro
& El-Deiry, 2020; Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021; Morana etal., 2022; Tang etal., 2019; X. Xu et
al., 2019) alterando modificaciones morfológicas mediante la escisión de proteínas que tiene un rol
esencial en la actividad enzimática de caspasas efectoras, como la caspasa 3, 6 y 7 (Carneiro &
El-Deiry, 2020; Kashyap etal., 2021; Tang etal., 2019). Este proceso fisiológico participa en los
organismos multicelulares (Fathi et al., 2018; X. Xu et al., 2019). La desregulación de este
mecanismo implica diversos procesos fisiológicos y patológicos (Khodavirdipour etal., 2021; Tang
et al., 2019; X. Xu et al., 2019), los cuales abarcan desde la remodelación de tejidos hasta la
tumorigenesis (Tang etal., 2019). La aberración en la muerte celular programada ha permitido que
investigadores tengan un gran interés, dado que está asociado a un diverso espectro de
condiciones patológicas como el cáncer y enfermedades autoinmunes (X. Xu et al., 2019). La
apoptosis disminuida o la resistencia a la apoptosis cumplen un rol importante en la carcinogénesis
(Patra etal., 2021). Las células se contraen con membranas plasmáticas integrales, por lo que los
núcleos se condensan y se fragmentan, mientras que los macrófagos fagocitan de manera
inmediata las células apoptóticas para evitar el desplazamiento del componente intracelular
(Nagata, 2018).
La expresión aberrante de proteínas antiapoptóticas prevalece en los distintos cánceres y se ha
evidenciado que este tipo de proteínas es crítica en el crecimiento y mantenimiento de neoplasias
malignas (Kashyap etal., 2021). La muerte celular programada radica en dos principales etapas. La
primera consiste en la contracción celular, condensación de la cromatina y fraccionamiento del
ADN, mientras que, en la segunda etapa se genera la formación de ampollas en la membrana y
perdida de ella (Fathi etal., 2018). La proteína ubicada en el cromosoma 1 (FasL) se adhiere al
receptor del factor de necrosis tumoral (FasR) generando trímeros, la cual incorpora a la proteína
asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) hacia el lado citoplásmico y se da lugar a la cascada
apoptótica (Kashyap et al., 2021). Dentro de la cascada apoptótica, se encuentra la apoptosis
extrínseca que esta mediada a través de la membrana de receptores Fas y la superfamilia de
receptores TNFR1, lo cual es estimulado por la caspasas 8 y 10 (Fathi etal., 2018; Kashyap etal.,
2021; Tang etal., 2019). Se induce mediante la incorporación de ligandos de receptores de muerte
o debido a la retirada de ligandos de receptores de dependencia (Cao & Tait, 2018; Tang etal.,
2019).
La vía extrínseca es capaz de generar apoptosis mitocondrial intrínseca mediante la síntesis de la
proteína BID truncada por CASP8 activado. Esta proteína bloqueada puede ubicarse a las
mitocondrias y generar la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial (MOMP) a través de
la activación de BAX y BAK (Mortezaee etal., 2019; Tang etal., 2019). Alrededor de 14 caspasas
participan en la apoptosis. Entre estas enzimas, las caspasas 2, 8, 9 y 10 son las encargadas en
dar el inicio de la apoptosis, mientras que otras enzimas, como las caspasas 3, 6 y 7, generan de
manera directa la descomposición del ADN, de la membrana y del encogimiento nuclear
(Mortezaee etal., 2019).
La vía intrínseca comienza por una iniciación no medida por receptores y una regulación
mitocondrial, donde los estímulos sintetizan señales intracelulares que permiten alteraciones
bioquímicas en el interior de la célula. En cada estimulo generado, se provoca el bloqueo de la
transmembrana mitocondrial que dispersa el potencial de membrana causando la permeabilidad
(Fathi etal., 2018; X. Xu etal., 2019), lo que conduce a la liberación de las proteínas mitocondriales,
como por ejemplo, citocromo C (Carneiro & El-Deiry, 2020; Tang etal., 2019) y posterior activación
del iniciador caspasa CASP9 (Cao & Tait, 2018; Tang etal., 2019). La MOMP está controlada por
la familia de proteínas BCL2, que involucra a Bcl2 y Bax (Cao & Tait, 2018; Kashyap etal., 2021;
Singh etal., 2019; Tang etal., 2019), por lo tanto la apoptosis incompleta influye en el desarrollo de
neoplasias. Sin embargo, la activación de BAX y BAK es el punto de inicio irreversible en la
señalización de la apoptosis intrínseca lo que conduce a la muerte celular (Edlich, 2018).
Las modificaciones anómalas en las dos vías apoptóticas están relacionadas con diversos tumores
malignos, pronósticos y resistencia a las terapias. La cifra de alteraciones genéticas involucra un
papel en la resistencia de las células a la apoptosis, por ende, resulta un desarrollo indefinido que
conduce a condiciones metastásicas. El ajuste negativo de proteínas pro-apoptóticas (Bax), o la
sobreexpresión de proteínas anti-apoptóticas (Bcl2) es uno de los procesos que inciden en la
resistencia de las células cancerígenas a la apoptosis (Fathi etal., 2018).
Del mismo modo, la familia Bcl-2 se categoriza dentro de dos grupos: las proteínas
antiapoptóticas conforman Bcl-2, Bcl-xl, BcldW, Mcl-1 y BFL-1/ A1, mientras que las proteínas
proapoptóticas abarcan a Bax, Bak Bok, Bad, Bid, Bik, Bim, BMF, HRK, Noxa y Puma (Cao & Tait,
2018; Kashyap et al., 2021). Este conjunto de proteínas están localizados en la sección
mitocondrial externa y se encargan en eliminar la apoptosis, al bloquear la liberación de citocromo
c de la permeabilización de la membrana (Kashyap etal., 2021). Bax posee un grupo mitocondrial,
por lo que la translocación de Bax acarrea de manera independiente interacciones mediante un
sitio de unión, y una segunda interacción permite la asociación de Bax después de un estrés
apoptótico (Edlich, 2018). Bax y Bak estimulan la exención de citocromo c de las mitocondrias
(Edlich, 2018; Kashyap etal., 2021) y Bax está asociada como buen marcador de pronóstico para
la quimiorradiosensibilidad (Kashyap etal., 2021).
La pérdida genética o el silenciamiento epigenético de proteínas proapoptóticas Bcl-2 como Bax,
Bim y Puma se evidencian en cánceres sólidos y en linfomas (Cao & Tait, 2018). Las proteínas
antiapoptóticas Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xl y Mcl-1) en general están reguladas al alza en el cáncer y al
combinarse con oncogenes promotores del desarrollo, pueden promover el cáncer. Se encuentran
amplificados en diversos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el
neuroblastoma y el linfoma (Cao & Tait, 2018). Mientras que la sobreexpresión de proteínas Bcl-2
antiapoptóticas o la expresión disminuida de proteínas proapoptóticas pueden promover la
supervivencia celular. Por ejemplo, en células cancerígenas, la expresión alta de la proteína
antiapoptótica Bcl-2 sirve para contrarrestar el estrés intrínseco, lo cual es muy sensible a las
inmunoterapias conduciendo a la apoptosis. Sin embargo, este modelo de expresión en pacientes
con neoplasias malignas es inespecífico en el pronóstico (Cao & Tait, 2018).
Figura 1 Representación de la cascada apoptótica.
Nota: Representación de la Cascada Apoptótica, Elaboración propia de los autores.
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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El propósito es evaluar la mejor evidencia científica disponible acerca de proteínas de la
cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y cérvix.
Figura 2 Flujograma de metodología PRISMA para la evaluación de artículos
científicos en una búsqueda sistemática de la literatura sobre proteínas
de la cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer
de mama y cérvix.
Metodología
Se efectuó una revisión sistemática de la literatura del periodo 2018-2023 utilizando la
metodología PRISMA sobre proteínas de la cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares
en el cáncer de mama y de cérvix con fines diagnósticos y terapéuticos mediante la búsqueda de
artículos en las bases de datos WOS, Scopus, PubMed, ProQuest, Embase, Redalyc, Latindex,
Scielo, Ovid, Medline, DynaMed y ClinicalKey. Se tuvieron en cuenta como criterios de inclusión
referencias en texto completo y textos en inglés y español. Se hizo la búsqueda con descriptores
en ciencias de la salud (DeCS) de Bireme y los Medical Subject Headings (MesH) de la National
Library of Medicine en inglés (Figura 2).
Fuente: Elaboración propia de los autores
Dos de los autores de esta investigación revisaron de forma independiente la literatura,
mientras que un revisor extractó los datos. Se emplearon dos modelos para combinar
estadísticamente los resultados, el modelo de efectos fijos y el modelo de efectos aleatorios, lo
cual permitió resumir de manera sintética los elementos fundamentales de las proteínas de la
cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y cérvix.
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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Dos de los autores de esta investigación revisaron de forma independiente la literatura,
mientras que un revisor extractó los datos. Se emplearon dos modelos para combinar
estadísticamente los resultados, el modelo de efectos fijos y el modelo de efectos aleatorios, lo
Resultados
La cifra total de búsqueda inicial fue de 52 374; de los cuales, 100 pertenecían a revistas
científicas. La cifra total de los artículos a texto completo examinados en la determinación de su
elegibilidad fue de 100, la cifra total de artículos excluidos que no tenían relación evidente con los
criterios de inclusión fue 60, producto a la escasa información de datos recientes, artículos con
más de 5 años de publicación, y textos incompletos de los artículos científicos, mientras que el
número total de estudios incluidos en la revisión sistemática fue de 40 publicaciones.
La Figura 3 representa las investigaciones examinadas y sus resultados más relevantes acorde
al formato PRISMA
Figura 3 Resultados del metaanálisis sobre sobre proteínas de la cascada
apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y cérvix.
Fuente: Elaboración propia de los autores
cual permitió resumir de manera sintética los elementos fundamentales de las proteínas de la
cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el cáncer de mama y cérvix.
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Tabla 1 Síntesis de diversas investigaciones originales y de revisión bibliográfica sobre
proteínas de la cascada apoptótica como nuevas dianas moleculares en el
cáncer de mama y cérvix.
La Tabla 1 representa los resultados más significativos de las publicaciones incluidas en este
estudio.
TÍTULO DEL
ARTÍCULO
AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
Intrinsic and extrinsic
pathways of apoptosis:
Role i n cancer
development and
prognosis (Kashyap
et al., 2021).
Kashyap, D., Garg, V. K., &
Goel, N.
2021 Artículo de revisión. Vías intrínseca y
extrínseca d e l a
apoptosis: papel en el
desarrollo y pronóstico
del cáncer.
Cancer and stem cells
(Yin et al., 2021)
Yin, W., Wang, J., Jiang, L.,
& James Kang, Y.
2021 Artículo de revisión. Epidemiología del cáncer
cervicouterino a nivel
mundial.
Proline dehydrogenase
in cancer: apoptosis,
autophagy, nutrient
dependency and cancer
therapy (Liu et al., 2021)
Liu, Y., Mao, C., Liu, S.,
Xiao, D., Shi, Y., & Tao, Y.
2021 Artículo de revisión. Prolina deshidrogenasa
en el cáncer: apoptosis,
autofagia, dependencia
de nutrientes y terapia
del cáncer.
Targeting apoptosis in
cancer therapy (Carneiro
& El-Deiry, 2020).
Carneiro, B. A., & El-Deiry,
W. S.
2020 Artículo de revisión. Orientación a l a
apoptosis en la terapia
del cáncer.
BCL-2 proteins and
apoptosis: Recent
insights and unknowns
(Edlich, 2018).
Edlich, F. 2018 Artículo de revisión. Proteínas BCL-2 y
apoptosis: conocimientos
recientes e incógnitas.
Intrinsic and extrinsic
pathways of apoptosis:
Role i n cancer
development and
prognosis (Kashyap
et al., 2021).
Kashyap, D., Garg, V. K., &
Goel, N.
2021 Artículo de revisión. Vías intrínsecas y
extrínsecas d e l a
apoptosis: Rol en el
desarrollo y pronóstico
del cáncer.
The Apoptosis Paradox
in Cancer (Morana et al.,
2022).
Morana, O., Wood, W., &
Gregory, C. D.
2022 Artículo de revisión. L a paradoja d e l a
apoptosis en el cáncer.
The molecular machinery
of regulated cell death
(Tang et al., 2019).
Tang, D., Kang, R.,
Berghe, T. Vanden,
Vandenabeele, P. , &
Kroemer, G.
2019 Artículo de revisión. La maquinaria molecular
de la muerte celular
regulada.
Apoptosis and apoptotic
body: disease message
and therapeutic target
potentials (X. Xu et al.,
2019)
Xu, X., Lai, Y., & Hua, Z. C. 2019 Artículo de revisión. Apoptosis y cuerpo
apoptótica: mensaje de
enfermedad y
potenciales diana
terapéuticas.
STAT3 and apoptosis
challenges in cancer
(Fathi et al., 2018).
Fathi, N., Rashidi, G.,
Khodadadi, A., Shahi, S., &
Sharifi, S
2018 Artículo de revisión. STAT3 y desafíos de
apoptosis en cáncer.
Apoptosis Detection
Methods in Diagnosis of
Cancer and Their
Potential Role i n
Treatment: Advantages
and Disadvantages: a
Review (Khodavirdipour
et al., 2021).
Khodavirdipour, A., Piri, M.,
Jabbari, S., Keshavarzi, S.,
Safaralizadeh, R., &
Alikhani, M. Y.
2021 Artículo de revisión. Métodos de detección de
apoptosis e n e l
diagnóstico de cáncer y
su papel potencial en el
tratamiento: ventajas y
desventajas.
TÍTULO DEL
ARTÍCULO
AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
Apoptosis and
autophagy modulating
dietary phytochemicals in
cancer therapeutics:
Current evidences and
future perspectives
(Patra et al., 2021)
Patra, S., Pradhan, B.,
Nayak, R., Behera, C.,
Panda, K. C., Das, S.,
Jena, M., & Bhutia, S. K.
2021 Artículo de revisión. Fitoquímicos de la dieta
que modulan la apoptosis
y la autofagia en la
terapéutica del cáncer:
evidencias actuales y
perspectivas futuras.
Apoptosis and Clearance
o f Apoptotic Cells
(Nagata, 2018).
Nagata, S. 2018 Artículo de revisión. Apoptosis y eliminación
de células apoptóticas.
Apoptosis and Cancer:
Force A wakens,
Phantom Menace, or
Both? (Cao & Tait, 2018).
Cao, K., & Tait, S. W. G. 2018 Artículo de revisión. Apoptosis y cancer.
Mechanisms o f
apoptosis modulation by
curcumin: Implications
for cancer therapy
(Mortezaee et al., 2019).
Mortezaee, K., Salehi, E.,
Mirtavoos-mahyari, H.,
Motevaseli, E., Najafi, M.,
Farhood, B., Rosengren,
R. J., & Sahebkar, A.
2019 Artículo de revisión. Mecanismos d e
modulación d e l a
apoptosis por curcumina:
Implicaciones para la
terapia del cáncer.
Regulation of apoptosis
in health and disease:
the balancing act of
BCL-2 family proteins
(Singh et al., 2019).
Singh, R., Letai, A., &
Sarosiek, K.
2019 Artículo de revisión. Regulación d e l a
apoptosis en salud y
enfermedad: el acto de
equilibrio de las proteínas
de la familia BCL-2.
Cancer and Apoptosis
(Chaudhry et al., 2022)
.
Chaudhry, G. e. S., Akim,
A. M., Sung, Y. Y., &
Muhammad, T. S . T.
(2022).
2022 Artículo de revisión. Cancer y apoptosis.
Emerging approaches to
target mitochondrial
apoptosis in cancer cells
(Gilmore & King, 2019).
Gilmore, A., & King, L.
(2019).
2019 Artículo de revisión. Enfoques emergentes
para atacar la apoptosis
mitocondrial en células
cancerosas.
Apoptosis induced by
luteolin in breast cancer:
Mechanistic and
therapeutic perspectives
(Ahmed et al., 2019).
Ahmed, S., Khan, H.,
Fratantonio, D., Hasan, M.
M., Sharifi, S., Fathi, N.,
Ullah, H., & Rastrelli, L.
2019 Artículo de revisión. Apoptosis inducida por
luteolina en cáncer de
mama: Perspectivas
mecánicas y
terapéuticas.
ER+ metastatic breast
cancer: past, present,
and a prescription for an
apoptosis-targeted future
(Rozeboom et al., 2019).
Rozeboom, B., Dey, N., &
De, P.
2019 Artículo de revisión. Cáncer d e mama
m e t a stá s i c o E R + :
pasado, presente y una
receta para un futuro
dirigido a la apoptosis.
Various Aspects o f
Calcium Signaling in the
Regulation of Apoptosis,
Autophagy , Cell
Proliferation, and Cancer
(Patergnani et al., 2020).
Patergnani, S., Danese, A.,
Bouhamida, E., Aguiari, G.,
Previati, M., Pinton, P., &
Giorgi, C.
2020 Artículo de revisión. Varios aspectos de la
señalización del calcio en
la regulación d e la
apoptosis, la autofagia, la
proliferación celular y el
cáncer.
Targeting Mitochondrial
Apoptosis to Overcome
Treatment Resistance in
Cancer (Ngoi et al.,
2020).
Ngoi, N. Y. L., Choong, C.,
Lee, J., Bellot, G., Wong,
A. L. A., Goh, B. C., &
Pervaiz, S.
2020 Artículo de revisión. Orientación a l a
apoptosis mitocondrial
para superar l a
resistencia al tratamiento
en el cáncer.
A Review of the Current
Impact of Inhibitors of
Apoptosis Proteins and
Their Repression in
Cancer (Cetraro et al.,
2022).
Cetraro, P., Plaza-Diaz, J.,
Mackenzie, A., & Abadía-
Molina, F.
2022 Artículo de revisión. Una revisión del impacto
actual de los inhibidores
de las proteínas de la
apoptosis y su represión
en el cáncer.
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AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
Mechanistic role of HPV-
associated early proteins
i n cerv i c a l cancer:
Molecular pathways and
targeted therapeutic
strategies (Bhattacharjee
et al., 2022).
Bhattacharjee, R., Das, S.
S., Biswal, S. S., Nath, A.,
Das, D., Basu, A., Malik,
S., Kumar, L., Kar, S.,
Singh, S. K., Upadhye, V.
J., Iqbal, D., Almojam, S.,
Roychoudhury, S., Ojha,
S., Ruokolainen, J., Jha, N.
K., & Kesari, K. K.
2022 Artículo de revisión. Rol mecánico de las
proteínas tempranas
asociadas al VPH en el
cáncer de cuello uterino:
vías moleculares y
estrategias terapéuticas.
Cordyceps cicadae
polysaccharides inhibit
human cervical cancer
hela cells proliferation via
apoptosis and cell cycle
arrest (J. Xu et al., 2021)
Xu, J., Tan, Z. C., Shen, Z.
Y., Shen, X. J., & Tang, S.
M.
2021 Artículo original. Los polisacáridos de
Cordyceps cicadae
inhiben la proliferación de
células Hela de cáncer
de cuello uterino humano
a través de la apoptosis y
la detención del ciclo
celular.
The Role of Galectins in
Cervical Cancer Biology
and Progression (Wang
et al., 2018).
Wang, L., Zhao, Y., Wang,
Y . , W u , X., & D e
Vleeschouwer, S.
2018 Artículo de revisión. El rol de las galectinas en
la biología y progresión
del cáncer de cuello
uterino.
Apoptosis Deregulation
and the Development of
Cancer Multi-Drug
Resistance (Neophytou
et al., 2021).
Neophytou, C . M.,
Trougakos, I. P., Erin, N., &
Papageorgis, P.
2021 Artículo de revisión. La desregulación de la
apoptosis y el desarrollo
d e la resistencia a
múltiples fármacos del
cáncer.
Mechanisms o f
Apoptosis Resistance to
N K Cell-Mediated
Cytotoxicity in Cancer
(Sordo-Bahamonde
et al., 2020).
Sordo-Bahamonde, C.,
Lorenzo-Herrero, S.,
Payer, Á. R., Gonzalez, S.,
& López-Soto, A.
2020 Artículo de revisión. Mecanismos d e
resistencia d e l a
apoptosis a l a
citotoxicidad mediada por
células NK en el cáncer.
Purine-Metabolising
Enzymes and Apoptosis
in Cancer (Camici et al.,
2019).
Camici, M., Garcia-Gil, M.,
Pesi, R., Allegrini, S., &
Tozzi, M. G.
2019 Artículo de revisión. Enzimas
metabolizadoras de
purinas y apoptosis en el
cáncer.
Exploiting Mitochondrial
Vulnerabilities to Trigger
Apoptosis Selectively in
Cancer Cells (Nguyen &
Pandey, 2019).
Nguyen, C., & Pandey, S. 2019 Artículo de revisión. Explotación d e las
vulnerabilidades
mitocondriales para
desencadenar l a
apoptosis de forma
selectiva en las células
cancerosas.
CBX7 Inhibits Cell
Growth and Motility and
Induces Apoptosis in
Cervical Cancer Cells (R.
Li et al., 2019).
Li, R., Yan, Q., Tian, P.,
Wang, Y., Wang, J., Tao,
N., Ning, L., Lin, X., Ding,
L., Liu, J., & Ma, C.
2019 Artículo original. CBX7 inhibe e l
crecimiento y la motilidad
celular e induce l a
apoptosis en células de
cáncer de cuello uterino.
HPV-mediated down-
regulation o f NOD1
inhibits apoptosis in
cervical cancer ( Liu
et al., 2020).
Liu, X., Ma, H., Fei, L.,
Jiang, M., Xia, M., Bai, L.,
Pi, X., Chen, S., & Yu, L.
2020 Artículo original. La regulación a la baja
de NOD1 mediada por
VPH inhibe la apoptosis
en el cáncer de cuello
uterino.
ERK: A Double-Edged
Sword in Cancer. ERK-
Dependent Apoptosis as
a Potential Therapeutic
Strategy for
Cancer(Sugiura et al.,
2021).
Sugiura, R., Satoh, R., &
Takasaki, T.
2021 Artículo de revisión. ERK: una espada de
doble filo en cáncer. La
apoptosis dependiente
de ERK como estrategia
terapéutica potencial
para el cáncer.
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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Interaction between
moxifloxacin and Mcl-1
and MITF proteins: the
e f f ect o n growt h
inhibition and apoptosis
in MDA-MB-231 human
triple-negative breast
cancer cells (Beberok
et al., 2022).
Beberok, A., Rok, J.,
Rzepka, Z., Marciniec, K.,
Boryczka, S., & Wrze niok,
D.
2022 Artículo original. Interacción entre la
moxifloxacina y las
proteínas Mcl-1 y MITF:
e l efecto sobre l a
inhibición del crecimiento
y la apoptosis en células
de cáncer de mama
humano triple negativo
MDA-MB-231.
MCL-1 is a clinically
targetable vulnerability in
breast cancer (Winder &
Campbell, 2022).
Winder, M. L., & Campbell,
K. J.
2022 Artículo original. MCL-1 e s una
vulnerabilidad orientable
en el cáncer de mama.
BAY-885, a mitogen-
activated protein kinase
kinase 5 inhibitor,
induces apoptosis by
regulating t h e
endoplasmic reticulum
stress/Mcl-1/Bim
pathway in breast cancer
cells (Wang et al., 2022).
Wang, L., Ji, X., Mao, C., &
Yu, R.
2022 Artículo original. BAY-885, un inhibidor de
la proteína quinasa 5
activada por mitógenos,
induce l a apoptosis
mediante la regulación
de la vía de estrés del
retículo endoplásmico/
Mcl-1/Bim en células de
cáncer de mama.
Targeting inhibitor of
apoptosis proteins (IAPs)
with IAP inhibitors
sensitises malignant
rhabdoid tumour cells to
cisplatin (Coyle et al.,
2022).
Coyle, R., O’Sullivan, M. J.,
& Zisterer, D. M.
2022 Artículo original. Los inhibidores de IAP
sensibiliza las células
tumorales rabdoides
malignas al cisplatino.
Inhibitor of Apoptosis
Protein (IAP) Antagonists
in Anticancer Agent
Discovery: Current
Status and Perspectives
(Cong et al., 2019).
Cong, H., Xu, L., Wu, Y.,
Qu, Z., Bian, T., Zhang, W.,
Xing, C., & Zhuang, C.
2019 Artículo de revisión. Antagonistas del
inhibidor de la proteína
de apoptosis (IAP) en el
descubrimiento d e
agentes contra el cáncer:
estado actual y
perspectivas.
cIAP1 regulates the
EGFR/Snai2 axis in
triple-negative breast
cancer cells (Majorini
et al., 2018).
Majorini, M. T., Manenti, G.,
Mano, M., De Cecco, L.,
Conti, A., Pinciroli, P.,
Fontanella, E., Tagliabue,
E., Chiodoni, C., Colombo,
M. P., Delia, D., & Lecis, D.
2018 Artículo original. cIAP1 regula el eje
EGFR/Snai2 en células
de cáncer de mama triple
negativo.
SAMHD1 in cancer:
curse or cure? (Schott
et al., 2022).
Schott, K., Majer, C.,
Bulashevska, A., Childs, L.,
Schmidt , M . H . H . ,
Rajalingam, K., Munder,
M., & König, R.
2022 Artículo de revisión. SAMHD1 en cáncer:
¿maldición o cura?
SAMHD1: Recurring
roles in cell cycle, viral
restriction, cancer, and
innate immunity (Mauney
& Hollis, 2018).
Mauney, C. H., & Hollis, T. 2018 Artículo de revisión. SAMHD1: funciones
recurrentes en el ciclo
celular, la restricción
viral, el cáncer y la
inmunidad innata.
Involvement of SAMHD1
in dNTP homeostasis
and the maintenance of
genomic integrity and
oncotherapy (Zhang
et al., 2020)
Zhang, Z., Zheng, L., Yu,
Y., Wu, J., Yang, F., Xu, Y.,
Guo, Q., Wu, X., Cao, S.,
Cao, L., & Song, X.
2020 Artículo de revisión. Participación d e
SAMHD1 e n l a
homeostasis de dNTP y
el mantenimiento de la
integridad genómica y la
oncoterapia.
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
129
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
TÍTULO DEL
ARTÍCULO
AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
CBX7 is Dualistic in
Cancer Progression
Based on its Function
and Molecular
Interactions (J. Li et al.,
2021)
Li, J., Ouyang, T., Li, M.,
Hong, T., Alriashy, M. H. S.,
Meng, W., & Zhang, N.
2021 Artículo de revisión. CBX7 es dualista en la
progresión del cáncer
según s u función e
interacciones
moleculares.
Decreased chromobox
homologue 7 expression
i s associated with
epithelial-mesenchymal
transition and poor
prognosis in cervical
cancer (Tian et al., 2021)
Tian, P., Zhang, C., Ma, C.,
Ding, L., Tao, N., Ning, L.,
Wang, Y., Yong, X., Yan,
Q., Lin, X., Wang, J., & Li,
R.
2021 Artículo original. La disminución de la
expresión del homólogo
7 de la cromobox se
asocia con la transición
epitelio-mesenquimatosa
y un mal pronóstico en el
cáncer de cuello uterino.
The Orai1-AC8 Interplay:
How Breast Cancer Cells
Escape from Orai1
Channel Inactivation
(Sánchez-Collado et al.,
2021).
Sánchez-Collado, J.,
López, J. J., & Rosado, J.
A.
2021 Artículo de revisión. La interacción Orai1-
AC8: cómo las células de
cáncer d e mama
escapan d e l a
inactivación del canal
Orai1.
Orai1-mediated store-
operated Ca2+ entry
promotes cervical cancer
progression through IL-6
signaling (Pan et al.,
2022)
Pan, Y., Huang, J., Liu, K.,
Xie, C., Chen, H., Guo, Z.,
Guo, S., & Chen, Y.
2022 Artículo original. La entrada de Ca2+
operada por la tienda
mediada por Orai1
promueve la progresión
del cáncer de cuello
uterino a través de la
señalización de IL-6.
ORAI1 Regulated Gene
Expression in Breast
Cancer Cells: Roles for
STIM1 Binding, Calcium
Influx and Transcription
Factor Translocation
(Robitaille et al., 2022).
Robitaille, M., Chan, S. M.,
Peters, A. A., Dai, L., So,
C. L., Bong, A. H. L.,
Sadras, F. , Roberts-
Thomson, S . J., &
Monteith, G. R.
2022 Artículo original. Expresión génica
regulada por ORAI1 en
células de cáncer de
mama: roles para la
unión d e STIM1, l a
entrada de calcio y la
translocación del factor
de transcripción.
Targeting Akt in cancer
for precision therapy
(Hua et al., 2021)
Hua, H., Zhang, H., Chen,
J., Wang, J., Liu, J., &
Jiang, Y.
2021 Artículo de revisión. Orientación de Akt en
cáncer para precisión de
la terapia.
PI3K/AKT/mT O R
Signaling Pathway in
Breast Cancer: From
Molecular Landscape to
Clinical Aspects
(Miricescu et al., 2020).
Miricescu, D., Totan, A.,
Stanescu-Spinu, I. I.,
Badoiu, S. C., Stefani, C.,
& Greabu, M.
2020 Artículo de revisión. Vía de señalización de
PI3K/AKT/mTOR en el
cáncer de mama: del
panorama molecular a
los aspectos clínicos.
Akt in cancer: Mediator
and more (Revathidevi &
Munirajan, 2019).
Revathidevi, S., &
Munirajan, A. K.
2019 Artículo de revisión. Akt en cáncer: mediadora
y más
Nuclear galectin-1-
FOXP3 interaction
dampens the tumor-
suppressive properties of
FOXP3 in breast cancer
(Gao et al., 2018).
Gao, Y., Li, X., Shu, Z.,
Zhang, K., Xue, X., Li, W.,
Hao, Q., Wang, Z., Zhang,
W., Wang, S., Zeng, C.,
Fan, D., Zhang, W., Zhang,
Y., Zhao, H., Li, M., &
Zhang, C.
2018 Artículo original. La interacción nuclear
galectina-1-FOXP3
amortigua las
propiedades supresoras
de tumores de FOXP3 en
el cáncer de mama.
Immunosuppressive
Roles of Galectin-1 in the
Tumor Microenvironment
(Huang et al., 2021)
Huang, Y., Wang, H. C.,
Zhao, J., Wu, M. H., &
Shih, T. C.
2021 Artículo de revisión. Funciones
inmunosupresoras de
galectina-1 e n e l
microambiente tumoral.
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
130
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
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Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
TÍTULO DEL
ARTÍCULO
AUTOR/AUTORES AÑO DOCUMENTO APORTE
Prognostic significance
of galectin-1 expression
in patients with cancer: a
meta-analysis (Wu et al.,
2018).
Wu, R., Wu, T., Wang, K.,
Luo, S., Chen, Z., Fan, M.,
Xue, D., Lu, H., Zhuang,
Q., & Xu, X.
2018 Metaanálisis. Importancia pronóstica
d e la expresión d e
galectina-1 en pacientes
c o n c ánc e r : u n
metanálisis.
Human Papillomavirus
16 E2 as an Apoptosis-
Inducing Protein for
Cancer Treatment: A
Systematic Review
(Jamal et al., 2022).
Jamal, D. F., Rozaimee, Q.
A., Osman, N. H., Mohd
Sukor, A., Elias, M. H.,
Shamaan, N. A., Das, S., &
Abdul Hamid, N.
2022 Artículo de revisión. V irus del papiloma
humano 16 E2 como
proteína inductora de
apoptosis para e l
tratamiento del cáncer:
una revisión sistemática.
Pharmacological
targeting of c-FLIPL and
Bcl-2 family members
promotes apoptosis in
CD95L-resistant cells
(König et al., 2020).
König, C., Hillert-Richter, L.
K., Ivanisenko, N. V.,
Ivanisenko, V. A., & Lavrik,
I. N.
2020 Artículo original. L a orientación
farmacológica de los
miembros de la familia c-
FLIPL y Bcl-2 promueve
la apoptosis en células
resistentes a CD95L.
Magnetic nanoparticle-
mediated gene therapy
to induce Fas apoptosis
pathway in breast cancer
(Basoglu et al., 2018).
Basoglu, H., Goncu, B., &
Akbas, F.
2018 Artículo original. Terapia génica mediada
por nanopartículas
magnéticas para inducir
la vía de apoptosis de
Fas en el cáncer de
mama.
Fuente: Elaboración propia de los autores
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
132
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
cáncer cervicouterino que son críticos para el desarrollo y expansión del cáncer. Los niveles de
expresión de CBX7 aumentó tanto en las células HeLa como en las células Caski (R. Li etal., 2019).
ORAI1 es una proteína que participa en la regulación de la autofagia mediada por Ca2+ en
células cancerígenas. La regulación a la baja de ORAI1 ralentiza la eliminación de Ca2+
citoplasmático, proporcionando la activación de diversas quinasas que dependen de Ca2+. Este
mecanismo de activación afecta la expresión del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p21,
resultando en la activación de la autofagia, la detención del desarrollo celular y el incremento del
tiempo de vida celular (Patergnani etal., 2020). La infección por VPH induce una regulación a la
baja de NOD1 en lesiones intraepiteliales cervicales y carcinomas invasivos de células escamosas
(X. Liu etal., 2020). La apoptosis y la muerte celular se inhiben mediante la activación de factores
transcripcionales como NF-κB, lo que conduce a la síntesis de proteínas antiapoptóticas como
cIAP-2 de manera dependiente de E6 (Bhattacharjee etal., 2022).
AKT, como proteína quinasa de serina/treonina, p-AKT (Phosph-Akt) inactiva varios objetivos,
como Bad, Caspase-9, etc., por lo tanto, inhibe la apoptosis y promueve la supervivencia celular
(Xu et al., 2021). La unión de la proteína galectina Gal-1 estimula la muerte celular mediante la
activación de las vías apoptóticas como la inducción del factor de transcripción de la proteína de
activación-1 (AP-1) y la activación de los promotores de la vía apoptótica caspasa-8 y caspasa-3,
lo cual permite la regulación a la baja de Bcl-2 mitocondrial y promueve la cadena TCR de
fosforilación (Wang etal., 2018).
Las proteínas E2 de HPV18 se asocian con proteínas de la cresta mitocondrial como la ATP
sintasa, el citocromo (Cyst) o la subunidad II de la oxidasa Cyst C encargadas en inducir el estrés
oxidativo y lesión de la cresta. El estrés oxidativo está vinculado como uno de los causantes en la
patogenia del cáncer cervical debido al rol que cumple en el ADN, aumentando la probabilidad de
incorporar el genoma del VPH (Bhattacharjee etal., 2022). La proteína E5 disminuye los niveles de
proteínas MHC1, modulando a MAPK, maquinaria encargada en la regulación, y a los niveles de
caveolina 1 que está asociado con la unión, el transporte y la apoptosis de los procesos celulares.
E5 cumple un rol en la regulación a la baja de FasL mediada por TRAIL, y manipula la expresión del
complejo de señalización que estimula la muerte (DISC), proporcionando la inmortalidad de las
células malignas del cáncer cervical, por lo tanto, la mortalidad se disminuye debido a la escisión
de procaspasa 3, 8 y PARP (Bhattacharjee etal., 2022).
Del mismo modo, c-FLIPL funciona como una proteína antiapoptótica dependiendo el nivel de
expresión. Niveles altos de c-FLIPL compiten con la caspasa-8, brindando características
antiapoptóticas, mientras que los niveles bajos de c-FLIPL apoyan el procesamiento de la
procaspasa-8, lo que favorece la muerte celular (Sordo-Bahamonde et al., 2020). La fosforilación
por parte de ERK de proteínas como la cinasa de cadena ligera de miosina, la calpaína, la cinasa
de adhesión focal y la paxilina permiten la expansión de células malignas, por lo que, la activación
defectuosa de la señalización de ERK MAPK induce la alteración celular de novo y promueve el
desarrollo y avance de la neoplasia (Sugiura etal., 2021).
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
133
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
Discusión
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
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Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
metástasis pulmonar (Huang et al., 2021). La regulación positiva de Gal-1 permite el
crecimiento tumoral y aumenta el avance tumoral a través de la motilidad celular, la inducción de
la apoptosis de las células T activadas, la mediación de la adhesión celular y la participación en el
crecimiento tumoral (Wu etal., 2018). La diseminación metastásica de las células cancerígenas se
genera de manera parcial mediante la interacción de Gal-1 y las glicoproteínas en la matriz
extracelular (Gao etal., 2018).
La proteína E2 del HPV-16 tiene la capacidad de estimular la apoptosis, por lo que, la
diferencia en la capacidad de E2 para generar la muerte celular entre los tipos de VPH de bajo y
alto riesgo se debe a la localización intracelular de la proteína en sí, más que a sus características
proteómicas. La aglomeración de E2 en el citoplasma activa la caspasa 8, dirigiendo a la apoptosis
(Jamal etal., 2022). Por otra parte, el rol proapoptótico de c-FLIP está mediado por la síntesis del
heterodímero procaspasa-8/c-FLIPL en el que el centro activo de procaspasa-8 se establece en la
conformación activa de interacciones con c-FLIPL, conduciendo a la mejora de la actividad
catalítica de la enzima caspasa-8 (König etal., 2020) La activación de NF-κB relacionada con la
sobreexpresión de c-FLIP es capaz de disminuir el nivel de procaspasa-8 en la formación del
complejo de señalización que induce muerte (DISC), lo que genera obstrucción de la muerte celular
mediada por Fas (Basoglu et al., 2018). König et al. (2020) evidenció que la alta expresión de
c-FLIPL bloquea la mediación de CD95.
Conclusiones
Las proteínas que participan en las vías de las cascada apoptótica abre la brecha de estudiar
a gran profundidad los distintos mecanismos de interacción, ya que al ser consideradas como
nuevas dianas moleculares permitirán ser utilizados con fines pronósticos y terapéuticos en el
cáncer de mama y cuello uterino, para así proporcionar nuevas posibilidades en el control y/o
curación de neoplasias malignas.
A la Universidad Técnica de Ambato, a la Facultad de Ciencias de la Salud, a la Dirección de
Investigación y Desarrollo, al GRUPO DE INVESTIGACIÓN ACADÉMICA Y CIENTÍFICA EN
CIENCIAS BIOMÉDICAS CON PROYECCIÓN SOCIAL KUSKIYKUY YACHAY SUNTUR.
Agradecimientos
● Ahmed, S., Khan, H., Fratantonio, D., Hasan, M. M., Sharifi, S., Fathi, N., Ullah, H., & Rastrelli, L.
•(2019). Apoptosis induced by luteolin in breast cancer: Mechanistic and therapeutic perspectives.
Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, 59.
https://doi.org/10.1016/J.PHYMED.2019.152883
● Basoglu, H., Goncu, B., & Akbas, F. (2018). Magnetic nanoparticle-mediated gene therapy to
induce Fas apoptosis pathway in breast cancer. Cancer gene therapy, 25(5-6), 141-147.
https://doi.org/10.1038/S41417-018-0017-2
Referencias
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
● Beberok, A., Rok, J., Rzepka, Z., Marciniec, K., Boryczka, S., & Wrześniok, D. (2022). Interaction
between moxifloxacin and Mcl-1 and MITF proteins: the effect on growth inhibition and apoptosis in
MDA-MB-231 human triple-negative breast cancer cells. Pharmacological reports : PR, 74(5),
1025-1040. https://doi.org/10.1007/S43440-022-00407-7
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Jha, N. K., & Kesari, K. K. (2022). Mechanistic role of HPV-associated early proteins in cervical cancer:
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174, 103675. https://doi.org/10.1016/J.CRITREVONC.2022.103675
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Impact of Inhibitors of Apoptosis Proteins and Their Repression in Cancer. Cancers, 14(7).
https://doi.org/10.3390/CANCERS14071671
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Apoptosis Protein (IAP) Antagonists in Anticancer Agent Discovery: Current Status and Perspectives.
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https://doi.org/10.1021/ACS.JMEDCHEM.8B01668
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(IAPs) with IAP inhibitors sensitises malignant rhabdoid tumour cells to cisplatin. Cancer Treatment
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Zeng, C., Fan, D., Zhang, W., Zhang, Y., Zhao, H., Li, M., & Zhang, C. (2018). Nuclear
galectin-1-FOXP3 interaction dampens the tumor-suppressive properties of FOXP3 in breast cancer.
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https://doi.org/10.12688/F1000RESEARCH.18872.1/DOI
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precision therapy. Journal of hematology & oncology, 14(1).
https://doi.org/10.1186/S13045-021-01137-8
Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
137
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
● Huang, Y., Wang, H. C., Zhao, J., Wu, M. H., & Shih, T. C. (2021). Immunosuppressive Roles of
Galectin-1 in the Tumor Microenvironment. Biomolecules, 11(10).
https://doi.org/10.3390/BIOM11101398
● Jamal, D. F., Rozaimee, Q. A., Osman, N. H., Mohd Sukor, A., Elias, M. H., Shamaan, N. A.,
Das, S., & Abdul Hamid, N. (2022). Human Papillomavirus 16 E2 as an Apoptosis-Inducing Protein for
Cancer Treatment: A Systematic Review. International journal of molecular sciences, 23(20).
https://doi.org/10.3390/IJMS232012554
● Kashyap, D., Garg, V. K., & Goel, N. (2021). Intrinsic and extrinsic pathways of apoptosis: Role
in cancer development and prognosis. Advances in protein chemistry and structural biology, 125,
73-120. https://doi.org/10.1016/BS.APCSB.2021.01.003
● Khodavirdipour, A., Piri, M., Jabbari, S., Keshavarzi, S., Safaralizadeh, R., & Alikhani, M. Y.
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Advantages and Disadvantages: a Review. Journal of gastrointestinal cancer, 52(2), 422-430.
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Pharmacological targeting of c-FLIPL and Bcl-2 family members promotes apoptosis in
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● Li, J., Ouyang, T., Li, M., Hong, T., Alriashy, M. H. S., Meng, W., & Zhang, N. (2021). CBX7 is
Dualistic in Cancer Progression Based on its Function and Molecular Interactions. Frontiers in
genetics, 12. https://doi.org/10.3389/FGENE.2021.740794
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● Liu, X., Ma, H., Fei, L., Jiang, M., Xia, M., Bai, L., Pi, X., Chen, S., & Yu, L. (2020). HPV-mediated
down-regulation of NOD1 inhibits apoptosis in cervical cancer. Infectious agents and cancer, 15(1).
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● Majorini, M. T., Manenti, G., Mano, M., De Cecco, L., Conti, A., Pinciroli, P., Fontanella, E.,
Tagliabue, E., Chiodoni, C., Colombo, M. P., Delia, D., & Lecis, D. (2018). cIAP1 regulates the
EGFR/Snai2 axis in triple-negative breast cancer cells. Cell death and differentiation, 25(12),
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PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Breast Cancer: From Molecular Landscape to Clinical Aspects.
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● Mortezaee, K., Salehi, E., Mirtavoos-mahyari, H., Motevaseli, E., Najafi, M., Farhood, B.,
Rosengren, R. J., & Sahebkar, A. (2019). Mechanisms of apoptosis modulation by curcumin:
Implications for cancer therapy. Journal of cellular physiology, 234(8), 12537-12550.
https://doi.org/10.1002/JCP.28122
p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
138
REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de
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Lizette Elena Leiva Suero
Anthony González Asqui
Jesús Onorato Chicaiza Tayupanta
Alberto Bustillos
Luis Fabián SalazarGarcés
Graciela de las Mercedes Quishpe Jara
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
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