1
Avances en la investigación genética del cáncer de mama: Mini Revisión
Progress in Genetic Study of Breast Cancer: Brief Review
Luis Fabián Salazar-Garcés PhD
1*
, María José Barreno-Sánchez MSc
1
, Alberto
Bustillos PhD
1
, Elena Vicenta Hernandez Md. PhD
1
, Lisette Elena Leiva Suero Md
PhD
1
1
Carrera de Medicina, Facultad de Ciencias de la salud, Universidad Técnica de Ambato
*Autor de correspondencia: Luis Fabián Salazar-Garcés
Dirección: Dirección de Investigación y Desarrollo (DIDE); Facultad de Ciencias de la salus, Av. Colombia
and Chile s/n - Technical University of Ambato - Ecuador
e-mail: lf.salazar@uta.edu.ec
Telefono: +593987931418
Resumen
Este artículo de revisión examina los avances recientes en la investigación genética del cáncer de mama y las
estrategias terapéuticas emergentes que se están investigando para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de
esta enfermedad. Se discuten las técnicas de terapia génica, la identificación de genes relacionados con el cáncer
de mama y las tendencias en la investigación genética, como la medicina personalizada y la inteligencia
artificial. Se analizan las ventajas y desventajas de cada enfoque terapéutico, los objetivos diana y los estados
de utilización. También se presenta una tabla que resume los avances en la investigación genética del cáncer de
mama, que incluye técnicas y tendencias para el desarrollo de nuevos tratamientos, estado actual de cada una
de estas técnicas y tendencias, tratamientos en fases pre-clínicas y clínicas, tratamientos aprobados y
comercializados. En conclusión, la investigación genética del cáncer de mama sigue siendo un campo en
evolución, pero los avances en la comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad están
impulsando la aparición de nuevas opciones terapéuticas, que ofrecen esperanza para mejorar la supervivencia
y la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama.
Palabras clave: cáncer de mama, tratamiento, farmacogenética.
Abstract
This review article examines the recent advances in genetic research on breast cancer and the emerging
therapeutic strategies that are being investigated to improve the diagnosis and treatment of this disease. It
discusses gene therapy techniques, the identification of genes related to breast cancer, and trends in genetic
research such as personalized medicine and artificial intelligence. The advantages and disadvantages of each
therapeutic approach, target goals, and utilization states are analyzed. A table summarizing the advances in
genetic research on breast cancer is also presented, including techniques and trends for the development of new
treatments, the current state of each technique and trend, preclinical and clinical treatments, and approved and
marketed treatments. In conclusion, genetic research on breast cancer remains an evolving field, but advances
in understanding the molecular mechanisms of the disease are driving the emergence of new therapeutic options,
offering hope for improving the survival and quality of life of breast cancer patients.
Keywords: Breast cancer, treatment, Pharmacogenetics
2
Introducción
El cáncer de mama es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo, y representa una
gran preocupación para la salud pública. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS),
se estima que en el año 2020 se diagnosticaron 2.3 millones de casos nuevos de cáncer de
mama en todo el mundo y que esta enfermedad fue la segunda causa principal de muerte por
cáncer en mujeres (Sung et al., 2021). A pesar de que se ha avanzado mucho en el diagnóstico
y tratamiento del cáncer de mama en los últimos años, sigue siendo una enfermedad que
afecta a muchas mujeres y sus familias.
La epidemiología del cáncer de mama es compleja y se ha demostrado que muchos factores
pueden aumentar el riesgo de desarrollar esta enfermedad. Los principales factores de riesgo
incluyen la edad, la exposición a estrógenos, la predisposición genética y el estilo de vida.
Según estudios epidemiológicos, el riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta a medida
que las mujeres envejecen, y la mayoría de los casos se diagnostican en mujeres mayores de
50 años (Sung et al., 2021).
La exposición a estrógenos también se ha demostrado que es un factor de riesgo importante
para el cáncer de mama. Las mujeres que han estado expuestas a altos niveles de estrógeno
durante su vida, ya sea debido a la menstruación temprana, la menopausia tardía o el uso de
terapia hormonal sustitutiva, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama (Eccles
et al., 2013).
Además, la predisposición genética también juega un papel importante en el desarrollo del
cáncer de mama. Los estudios han identificado varios genes asociados con la susceptibilidad
hereditaria al cáncer de mama, como BRCA1 y BRCA2, y se ha demostrado que las mujeres
que portan mutaciones en estos genes tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad
(Mavaddat et al., 2019).
En cuanto al estilo de vida, se ha demostrado que el consumo de alcohol, la falta de actividad
física y la obesidad están relacionados con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama
en mujeres posmenopáusicas (Liu et al., 2016).
Por tanto, el cáncer de mama sigue siendo una gran preocupación para la salud pública en
todo el mundo. La epidemiología del cáncer de mama es compleja, y se ha demostrado que
muchos factores de riesgo pueden aumentar la probabilidad de desarrollar esta enfermedad.
Es importante continuar investigando los mecanismos subyacentes del cáncer de mama y
desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más efectivas.
La genética del cáncer de mama
La genética del cancer de mama es un campo en constante evolución que ha revelado muchos
genes relacionados con la susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama. La identificación de
3
los genes hereditarios del cáncer de mama comenzó con la identificación de los genes
BRCA1 y BRCA2, los cuales se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama y
ovario en mujeres portadoras de mutaciones en estos genes (Mavaddat et al., 2019). Sin
embargo, existen otros genes relacionados con la susceptibilidad hereditaria al cáncer de
mama que se han identificado en las últimas décadas.
Uno de estos genes es PALB2, que se ha encontrado que tiene un papel importante en la
reparación del ADN y se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario en
mujeres portadoras de mutaciones en este gen (Meijers-Heijboer et al., 2001; Pijpe et al.,
2012). Otro gen importante es TP53, que se encuentra en el cromosoma 17 y se ha
relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes (Mavaddat et al.,
2019).
Además de estos genes, otros genes relacionados con la susceptibilidad hereditaria al cáncer
de mama incluyen ATM, CHEK2, NBN, y RAD51C, entre otros (Mavaddat et al., 2019).
Estos genes están involucrados en procesos celulares tales como la reparación del ADN, la
regulación del ciclo celular y la supresión tumoral.
La identificación de estos genes ha permitido el desarrollo de pruebas genéticas para la
detección temprana del cáncer de mama y la prevención en mujeres de alto riesgo. También
ha permitido el desarrollo de tratamientos específicos para pacientes con mutaciones en estos
genes, tales como la terapia dirigida y la prevención quirúrgica.
A pesar de estos avances, aún queda mucho por entender acerca de la genética del cáncer de
mama. Se necesitan más estudios para identificar otros genes relacionados con la
susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama y para comprender mejor la interacción entre
los factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la enfermedad (Easton et al., 2015).
Las técnicas de análisis genético
Las técnicas de análisis genético son fundamentales para entender la genética del cáncer de
mama y su susceptibilidad hereditaria. Entre las técnicas utilizadas se encuentran la
secuenciación de ADN, el análisis de mutaciones y las pruebas genéticas.
La secuenciación de ADN es una técnica que permite identificar la secuencia completa de
los nucleótidos en el ADN de un individuo. La secuenciación de todo el genoma humano ha
permitido identificar varios genes asociados con el cáncer de mama, incluyendo BRCA1 y
BRCA2. La secuenciación también puede utilizarse para detectar mutaciones en los genes
relacionados con el cáncer de mama y evaluar la probabilidad de desarrollar la enfermedad
en un individuo (Easton et al., 2015).
El análisis de mutaciones es otra técnica utilizada para identificar mutaciones específicas en
los genes asociados con el cáncer de mama. El análisis de mutaciones puede ser utilizado
4
para identificar mutaciones en BRCA1 y BRCA2, que son responsables de la mayoría de los
casos hereditarios de cáncer de mama (Rebbeck et al., 2018).
Las pruebas genéticas son una técnica utilizada para detectar mutaciones en los genes
asociados con el cáncer de mama. Las pruebas genéticas pueden ser realizadas en individuos
con antecedentes familiares de cáncer de mama o en aquellos con una alta probabilidad de
desarrollar la enfermedad. Las pruebas genéticas pueden detectar mutaciones en genes
específicos, como BRCA1 y BRCA2, y pueden ser utilizadas para evaluar el riesgo de
desarrollar cáncer de mama en un individuo (Petrucelli et al., 2010).
Otras técnicas utilizadas en el análisis genético del cáncer de mama incluyen la detección de
proteínas específicas y la identificación de cambios en la expresión génica. La detección de
proteínas específicas, como la proteína HER2, puede utilizarse para determinar el tipo de
cáncer de mama y guiar el tratamiento (Slattery et al., 2016). La identificación de cambios
en la expresión génica puede ayudar a identificar nuevos genes asociados con el cáncer de
mama y mejorar la comprensión de la biología de la enfermedad (Nik-Zainal et al., 2016).
Avances recientes en la identificación de genes relacionados con el cáncer de mama
En los últimos años, ha habido importantes avances en la identificación de nuevos genes
relacionados con el cáncer de mama. A través de técnicas de análisis genético de alta
resolución, se han identificado varios genes que pueden contribuir al desarrollo del cáncer de
mama. En esta sección del artículo, se revisarán los avances más recientes en la identificación
de estos genes y cómo estos descubrimientos podrían afectar el diagnóstico y el tratamiento
de esta enfermedad.
Uno de los genes más recientes identificados como un factor de riesgo para el cáncer de
mama es el gen PALB2. Un estudio de 2014 encontró que las mujeres con mutaciones en
PALB2 tenían un riesgo tres veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación
con las mujeres sin mutaciones. Además, se ha demostrado que las mujeres con mutaciones
en PALB2 tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama bilateral y de tener un
subtipo de cáncer de mama conocido como carcinoma ductal in situ (CDIS) (Easton et al.,
2015).
Otro gen que ha sido identificado recientemente como un factor de riesgo para el cáncer de
mama es el gen ATM. Se ha demostrado que las mutaciones en ATM están asociadas con un
mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, así como otros cánceres, como el linfoma y el
cáncer de páncreas (Thompson et al., 2016). Además, un estudio reciente encontró que las
mujeres con mutaciones en ATM tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama triple
negativo, un subtipo de cáncer de mama que es particularmente agresivo y difícil de tratar
(Dorling et al., 2021).
5
El gen CDH1 también se ha identificado recientemente como un factor de riesgo para el
cáncer de mama. Las mutaciones en CDH1 están asociadas con un mayor riesgo de
desarrollar cáncer de mama lobulillar, un subtipo de cáncer de mama que comienza en las
células que recubren las glándulas mamarias y que es más difícil de detectar mediante
mamografías (Petridis et al., 2014).
Además de estos genes, se han identificado varios otros genes que pueden estar asociados
con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, incluyendo los genes CHEK2, PTEN, STK11 y
NF1 (Easton et al., 2015). A medida que se identifican más genes relacionados con el cáncer
de mama, se hace más importante realizar pruebas genéticas exhaustivas para evaluar el
riesgo individual de cáncer de mama y otros cánceres relacionados.
Tabla 1. Principales objetivos diana genéticos con futuro terapéutico contra el cáncer de
mama
Genes
Dianas
Terapéuticas
Tratamientos
Mecanismo de
Acción
Estado de
Aplicación
BRCA1
Proteínas PARP
Inhibidores de PARP
Inhiben la reparación
del ADN
Aprobados por la
FDA
BRCA2
Proteínas PARP
Inhibidores de PARP
Inhiben la reparación
del ADN
Aprobados por la
FDA
TP53
Proteínas MDM2
y MDM4
Inhibidores de MDM2 y
MDM4
Estabilizan la
proteína TP53
En desarrollo
clínico
PIK3CA
Proteínas
PI3K/mTOR
Inhibidores de
PI3K/mTOR
Inhiben la vía de
señalización
PI3K/mTOR
En desarrollo
clínico
PTEN
Proteínas
PI3K/mTOR
Inhibidores de
PI3K/mTOR
Restauran la
actividad supresora
de tumores
En desarrollo
clínico
CDH1
Proteína E-
cadherina
Terapia génica para
restaurar la expresión de
CDH1
Restaura la adhesión
celular
En investigación
preclínica
PALB2
Proteína BRCA1
Inhibidores de PARP
Inhiben la reparación
del ADN
En desarrollo
clínico
CHEK2
Proteína ATM
Inhibidores de ATM
Inhiben la reparación
del ADN
En investigación
preclínica
6
La terapia génica es una estrategia terapéutica
La terapia génica es una estrategia terapéutica emergente en la lucha contra el cáncer de
mama. En este enfoque, se busca modificar los genes responsables del cáncer para mejorar
la respuesta del cuerpo al tratamiento (Rodríguez et al., 2014). Una de las técnicas de terapia
génica más prometedoras para el cáncer de mama es la terapia génica viral, que utiliza virus
modificados para entregar genes terapéuticos específicos a las células tumorales (Asad et al.,
2017).
La terapia génica viral también puede utilizarse para abordar la resistencia al tratamiento. Por
ejemplo, la terapia génica que aumenta la expresión del gen supresor de tumores PTEN ha
demostrado ser efectiva en mejorar la sensibilidad de las células de cáncer de mama a los
tratamientos quimioterapéuticos (Cejalvo et al., 2017). Otras estrategias de terapia génica
que se están investigando incluyen la edición de genes con CRISPR/Cas9 y la utilización de
vectores no virales como liposomas y nanopartículas (Zirlik & Duyster, 2018).
A pesar de los avances en la investigación de la terapia génica para el cáncer de mama, aún
existen desafíos importantes que deben abordarse. Uno de los mayores desafíos es la entrega
efectiva de los vectores de terapia génica a las células tumorales sin afectar a las células sanas
(Mantwill et al., 2021). Además, la terapia génica también puede presentar riesgos de
seguridad y efectos secundarios potencialmente graves, como la activación de oncogenes o
la respuesta inmunitaria adversa (Kurnit et al., 2018; Meric-Bernstam & Mills, 2012).
A pesar de estos desafíos, la terapia génica sigue siendo una estrategia prometedora en la
lucha contra el cáncer de mama y su potencial para mejorar la eficacia del tratamiento y
reducir la toxicidad debe seguir investigándose. Aunque la terapia génica aún se encuentra
en etapas tempranas de investigación, se ha demostrado que es una técnica prometedora para
el tratamiento del cáncer de mama. Los avances en la identificación de genes relacionados
con el cáncer de mama, combinados con la capacidad de modificar genéticamente las células,
sugieren que la terapia génica puede tener un impacto significativo en el tratamiento del
cáncer de mama en el futuro.
Sin embargo, hay varios desafíos que deben superarse antes de que la terapia génica se
convierta en un tratamiento estándar para el cáncer de mama. Uno de los mayores desafíos
es encontrar una forma segura y eficaz de entregar los genes modificados a las células
cancerosas. Además, los posibles efectos secundarios de la terapia génica deben ser
cuidadosamente evaluados y monitoreados.
La terapia génica es una técnica prometedora para el tratamiento del cáncer de mama que se
encuentra en una etapa temprana de investigación. A medida que se avanza en la comprensión
de los genes relacionados con el cáncer de mama y la capacidad de modificar genéticamente
las células, es probable que la terapia génica tenga un papel importante en el futuro
tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, se requiere una investigación adicional para
7
superar los desafíos actuales asociados con la terapia génica y establecer su eficacia y
seguridad en el tratamiento del cáncer de mama.
Tabla 2. Principales técnicas de terápia génica contra el cáncer de mama
Técnica de
terapia
génica
Ventajas
Objetivos diana
Estado de
utilización
Terapia
génica con
vectores
virales
- Alta eficiencia de
transferencia
genética
- Capacidad para
entregar y expresar
el gen terapéutico en
células específicas
- Capacidad para
expresar genes
grandes
- Baja toxicidad
Enfermedades
monogénicas,
inmunodeficiencias,
enfermedades
metabólicas, trastornos
neurológicos,
enfermedades cardíacas y
cáncer
En ensayos
clínicos de
fase 1 y 2
Terapia
génica con
vectores
no virales
- Menor riesgo de
inmunogenicidad y
toxicidad
- Capacidad para
entregar genes a
células específicas
- Capacidad para
expresar genes
grandes
- Bajo costo
Enfermedades
monogénicas,
inmunodeficiencias,
enfermedades
metabólicas, trastornos
neurológicos,
enfermedades cardíacas y
cáncer
En ensayos
clínicos de
fase 1 y 2
Edición
del
genoma
con
CRISPR-
Cas9
- Alta precisión en la
edición del genoma
- Capacidad para
corregir mutaciones
patogénicas
Enfermedades
monogénicas, trastornos
inmunológicos, cáncer y
enfermedades infecciosas
En ensayos
clínicos
tempranos
8
- Potencial para
desarrollar terapias
personalizadas
- Amplio espectro
de aplicaciones
terapéuticas
Terapia
génica con
células
CAR-T
- Capacidad para
atacar
específicamente
células cancerosas
- Potencial para
producir una
respuesta duradera
- Alta tasa de éxito
en ensayos clínicos
Cáncer, especialmente la
leucemia linfoblástica
aguda y el linfoma de
células B
Aprobado
por la FDA
para ciertos
tipos de
cáncer
Terapia
génica con
RNAi
- Potencial para
reducir la expresión
de genes
patogénicos
- Capacidad para
modular
selectivamente la
expresión génica
Cáncer, enfermedades
neurodegenerativas,
enfermedades virales y
enfermedades metabólicas
En ensayos
clínicos de
fase 1 y 2
Futuro de la investigación genética del cáncer de mama
La investigación genética del cáncer de mama ha avanzado significativamente en las últimas
décadas, lo que ha permitido la identificación de varios genes relacionados con la
susceptibilidad hereditaria y el desarrollo del cáncer de mama (Xu et al., 2023). A medida
que se han identificado nuevos genes, también se han desarrollado técnicas de análisis
genético más sofisticadas para evaluar la presencia de mutaciones en estos genes. Además,
la terapia génica y otros enfoques terapéuticos emergentes han mostrado prometedores
resultados en estudios preclínicos y clínicos (Christofyllakis et al., 2022). Sin embargo, la
investigación genética del cáncer de mama no se detiene aquí y hay varias tendencias
emergentes que pueden afectar el diagnóstico y el tratamiento en el futuro (Christofyllakis et
al., 2022).
9
Una tendencia emergente en la investigación genética del cáncer de mama es la medicina
personalizada. La medicina personalizada implica el uso de información genética para
personalizar el tratamiento y mejorar la eficacia y la seguridad de los medicamentos. En el
cáncer de mama, esto podría significar el uso de pruebas genéticas para identificar las
mutaciones específicas en los genes relacionados con el cáncer de mama y el desarrollo de
terapias dirigidas específicamente a esas mutaciones. Por ejemplo, se ha demostrado que el
tratamiento con inhibidores de PARP es efectivo en pacientes con mutaciones en los genes
BRCA1 o BRCA2, lo que sugiere que la identificación temprana de estas mutaciones podría
mejorar el pronóstico y la supervivencia de estos pacientes (Duffy et al., 2017; Fackenthal &
Olopade, 2007; Roy et al., 2012).
Otra tendencia emergente en la investigación genética del cáncer de mama es la inteligencia
artificial. La inteligencia artificial implica el uso de algoritmos y sistemas de aprendizaje
automático para analizar grandes conjuntos de datos. En el cáncer de mama, la inteligencia
artificial se está utilizando para analizar grandes conjuntos de datos genéticos y clínicos para
identificar patrones y predecir el riesgo de cáncer de mama. Por ejemplo, un estudio reciente
utilizó la inteligencia artificial para desarrollar un modelo de predicción de riesgo de cáncer
de mama que incluía información genética y clínica, lo que permitió una mayor precisión en
la predicción del riesgo de cáncer de mama en mujeres (Ming et al., 2019; Yala et al., 2019;
Yang et al., 2022).
Además, también se están investigando nuevos genes y mutaciones relacionados con el
cáncer de mama. Un estudio reciente identificó mutaciones en el gen LMO4 que se asocian
con un mayor riesgo de cáncer de mama y que podrían ser objetivo de futuras terapias (Couch
et al., 2016). Otro estudio identificó mutaciones en el gen HER2 que se asocian con un mayor
riesgo de cáncer de mama triple negativo y que podrían ser objetivo de futuras terapias (Sun
et al., 2017).
La investigación genética del cáncer de mama está en constante evolución y hay varias
tendencias emergentes que pueden afectar el diagnóstico y el tratamiento en el futuro. La
medicina personalizada y la inteligencia artificial tienen el potencial de mejorar la precisión
en la predicción del riesgo de cáncer de mama y la selección del tratamiento.
Tabla 3. Técnicas y tendencias para el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cancer de
mama
Técnica /
Tendencia
Estado
Actual
Tratamientos en fases pre-
clínicas y clínicas
Tratamientos aprobados y
comercializados
Medicina
Personalizada
En desarrollo
-
Herceptin, Pertuzumab,
Tamoxifen
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Terapia Génica
En
investigación
-
No aprobados
comercialmente
Inmunoterapia
En desarrollo
Atezolizumab,
Pembrolizumab
Herceptin
Terapia combinada
En desarrollo
Olaparib + Trastuzumab
Pertuzumab + Trastuzumab
+ Taxanes
Inteligencia
Artificial
En
investigación
-
-
Nuevas Terapias
Dirigidas
En
investigación
ARN pequeño interferente,
Inhibidores de la CDK
Palbociclib, Ribociclib
Conclusión
En conclusión, la investigación genética del cáncer de mama ha experimentado un importante
avance en las últimas décadas, lo que ha permitido una mejor comprensión de los factores de
riesgo y la susceptibilidad hereditaria a la enfermedad. Se han identificado múltiples genes
asociados con el cáncer de mama, como BRCA1 y BRCA2, y se han desarrollado técnicas
de análisis genético cada vez más precisas para detectar mutaciones en estos genes.
La terapia génica es un enfoque terapéutico emergente que tiene como objetivo mejorar la
respuesta del cuerpo al tratamiento mediante la modificación de los genes responsables del
cáncer. Aunque aún se encuentra en etapa de investigación, la terapia génica ofrece un gran
potencial para mejorar la eficacia de los tratamientos y reducir los efectos secundarios.
En cuanto a las tendencias emergentes en la investigación genética del cáncer de mama, la
medicina personalizada y la inteligencia artificial se perfilan como herramientas
prometedoras para mejorar el diagnóstico y el tratamiento. La medicina personalizada
permitirá adaptar los tratamientos a las características genéticas específicas de cada paciente,
mientras que la inteligencia artificial permitirá procesar grandes cantidades de datos
genómicos para identificar patrones y predecir la progresión de la enfermedad.
A medida que la investigación genética del cáncer de mama avanza, es importante tener en
cuenta los desafíos éticos y sociales que surgen. La privacidad y confidencialidad de los datos
genéticos, la equidad en el acceso a las pruebas genéticas y los tratamientos, y la necesidad
de un enfoque multidisciplinario para abordar la complejidad de la enfermedad son algunos
de los temas que deben abordarse.
En resumen, la investigación genética del cáncer de mama ha hecho grandes avances en las
últimas décadas, lo que ha llevado a una mejor comprensión de la enfermedad y ha permitido
11
el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. A medida que se avanza hacia la medicina
personalizada y la inteligencia artificial, es importante mantener una perspectiva ética y
social y trabajar en conjunto con diversas disciplinas para abordar los desafíos de manera
integral.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Dirección de Investigación y Desarrollo (DIDE) de la Universidad
Técnica de Ambato (UTA) por el financiamiento de esta investigación mediante el proyecto
PFCS47 “Etapa I en desarrollo de inmunoterapeuticas cancer de mama”.
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