• Erick Fernández Jiménez
• Cristian Silva Espinoza
RESUMEN
La infección por COVID-19 se ha convertido en un problema mundial de salud pública. La mortalidad potencial que representa,
ha llevado a la investigación de su fisiopatología y la afectación a nivel celular, además la infección se puede complicar con
el desarrollo de insuficiencia respiratoria, shock séptico, tromboembolismo, insuficiencia renal aguda, falla multiorgánica,
entre otros. Nuevas investigaciones concluyen que la mortalidad por COVID-19 está asociada a niveles elevados de citocinas
proinflamatorias que se producen a nivel pulmonar. El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión narrativa
sobre la literatura basada en la tormenta de citoquinas por COVID-19 en la población general. Se realizó una búsqueda crítica
y sistemática en revistas científicas, analizando las publicaciones referentes a la tormenta de citoquinas causada por
COVID-19. Para la revisión bibliográfica se analizaron 197 citas, las mismas que fueron sometidas a criterios de inclusión y
exclusión, dando como resultado final 49 artículos seleccionados para la presente revisión.
Los resultados mostraron que las citocinas actúan en la comunicación y señalización intercelular, con una acción directa
sobre la activación de las funciones antimicrobianas. En un proceso viral, la respuesta inmune natural interviene en la defensa,
principalmente con la liberación de IFN-α/β e IFN-I, en especial esta última, considerada como una molécula antiviral importante
durante las primeras etapas. El COVID-19 estimula respuestas inmunitarias descontroladas y excesivas, con una
hipersecreción de citocinas, implicadas en la apoptosis de las células endoteliales, daño en la barrera vascular pulmonar, y
daño alveolar difuso, que eventualmente conducen a hipoxia, falla multiorgánica y muerte.
Palabras clave: Citoquinas, Infecciones por Coronavirus, Síndrome Respiratorio Agudo Grave
ABSTRACT
COVID-19 infection has become a global public health problem. The potential mortality it represents has led to the investigation
of its pathophysiology and involvement at the cellular level, in addition, the infection can be complicated by the development
of respiratory failure, septic shock, thromboembolism, acute renal failure, multi-organ failure, among others. New research
concludes that mortality from COVID-19 is associated with elevated levels of pro-inflammatory cytokines that are produced
in the lungs. The aim of this review is to provide a narrative view of the literature based on the COVID-19 cytokine storm in
the general population. A critical and systematic search was carried out in scientific journals, analyzing the publications
referring to the cytokine storm caused by COVID-19. For the bibliographic review, 197 citations were analyzed, which were
submitted to inclusion and exclusion criteria, resulting in 49 articles selected for the present review. The results showed that
cytokines act in intercellular communication and signaling, with a direct action on the activation of antimicrobial functions.
In a viral process, the natural immune response intervenes in defense, mainly with the release of IFN-α / β and IFN-I, especially
the latter, which is considered an important antiviral molecule during the early stages. COVID-19 stimulates uncontrolled and
excessive immune responses, with hypersecretion of cytokines, implicated in endothelial cell apoptosis, damage to the pulmonary
vascular barrier, and diffuse alveolar damage, which eventually lead to hypoxia, multi-organ failure and death.
Keywords: Cytokines, Coronavirus Infections, Severe Acute Respiratory Syndrome-
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA: TORMENTA DE CITOQUINAS PRODUCIDA POR COVID-19
LITERATURE REVIEW: CYTOKINE STORM PRODUCED BY COVID-19
Erick Fernández Jiménez ; Cristian Silva Espinoza
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Estudiante de la Universidad Técnica de Ambato, carrera de Medicina-Interno Rotativo del Hospital General de Latacunga;
integrante del grupo de investigación Mashkanapi Alli Kawsai. Universidad Técnica de Ambato. Email: efernandez4517@uta.edu.ec
Estudiante de la Universidad Técnica de Ambato, carrera de Medicina-Interno Rotativo del Hospital General de Latacunga;
integrante del grupo de investigación Mashkanapi Alli Kawsai. Universidad Técnica de Ambato. Email: csilva7574@uta.edu.ec
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D • VOLUMEN 12 • JULIO - DICIEMBRE 2020 • P. 42 - 49 • UNIVERSIDAD TÉCNICA DE AMBATO - DIDE • AMBATO - ECUADOR
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INTRODUCCIÓN
El COVID-19 es una enfermedad potencialmente mortal causada por el virus SARS-CoV2, esto ha originado un problema
económico y social a nivel mundial. Este virus causa una infección en el tracto respiratorio inferior, que cursa con un estado
hiperinflamatorio y lesión pulmonar aguda. Conlleva un potencial mortal, principalmente en personas con patologías de mal
pronóstico al ingreso hospitalario (Chen et al., 2020; Jose y Manuel, 2020).
El COVID-19 fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud [OMS] el 11 de marzo de 2020 [World Health
Organization, 2020]. Según datos publicados por el diario The New York Times, se estima que alrededor del mundo existen
más de 23.700.000 personas infectadas y alrededor de 800.000 personas fallecidas a causa del COVID-19. El promedio diario
de casos nuevos, ha sido de 200.000 en las últimas semanas (The New York Times, 2020). En Sudamérica, los datos reportados
por páginas oficiales a finales del mes de agosto de cada país son: Brasil con 3.669.995 casos confirmados (Secretarias
Estaduais de Saúde, 2020), Perú con 600.438 casos confirmados (Instituto Nacional de Salud y Centro de Epidemiología,
2020), Argentina con 359.638 casos confirmados (Ministerio de Salud de Argentina, 2020), y Colombia con 551.696 casos
confirmados (Gobierno de Colombia, 2020; Sánchez-Duque et al., 2020).
En Ecuador se registran 109.030 casos confirmados, siendo las provincias de Pichincha y Guayas las más afectadas, con un 22,7%
y 18,5% del total de casos respectivamente. El país presenta una extensión territorial inferior a sus países vecinos, a pesar de tener
un menor número de casos positivos en relación con los mismos, no deja de convertirse en un verdadero problema de salud pública.
Según la OMS la tasa de letalidad del COVID-19 se encuentra entre el 3 y 4%; sin embargo, Ecuador presenta una tasa de letalidad
del 5,6%, siendo una de las más altas de la región, ubicándose detrás de Brasil y Bolivia (Ministerio de Salud Pública, 2020).
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en revistas científicas, con el propósito de identificar y evaluar artículos acadé-
micos con el tema: “tormenta de citoquinas en el COVID-19” publicados en el año 2020. Esta búsqueda se realizó con el uso de
plataforma Google Scholar, donde destaca la inclusión de otras bases de datos científicas como: PubMed, Science Direct, Medline,
Lancet y NEJM. Se empleó la búsqueda avanzada con el siguiente comando “allintitle: COVID-19 cytokine storm”. Los resulta-
dos se limitaron a artículos académicos publicados en el año 2020 escritos en inglés y español, la inclusión se basó en artículos de
libre acceso, y se excluyó las cartas a autores, los títulos que contenían alguna forma de tratamiento, infección en niños y la asocia-
ción a otras patologías crónicas. Una vez que se eliminaron los duplicados, la búsqueda identificó 197 citas, después de analizar
el contenido y aplicando los criterios de inclusión y exclusión, se presentó 49 artículos relevantes para la presente revisión.
ARTÍCULO RECIBIDO: 31/08/2020
ARTÍCULO ACEPTADO: 25/10/2020
ARTÍCULO PUBLICADO: 30/11/2020
Registros identificados mediante
búsqueda de datos (n=187 citas)
Registros adicionales identificados
a través de otras fuentes (n=10)(n=)
Registros después de eliminar los duplicados (n=197)
Registros examinados (n=197) Registros excluidos (n=148)
Artículos de texto completo evaluados
para elegibilidad (n=39)
Estudios incluidos en síntesis
cualitativa (n=49)
Registros de otras fuentes que
fueron analizados e incluidos (n=10)
IdentificaciónSelecciónLegibilidadInclusión
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Gráfico 1. Resultados de la búsqueda y procedimiento de selección de referencias
Fuente: Elaborado por los autores, adaptado de: Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009).
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097
E-ISSN-2361-2557
• Erick Fernández Jiménez
• Cristian Silva Espinoza
RESULTADOS
Los coronavirus (CoV) se pueden clasificar como: leve y altamente patógenos. Los primeros (CoV-229E, CoV-NL63,
CoV-HKU y CoV-OC43) infectan el tracto respiratorio superior, causando patologías leves y moderadas de carácter estacional
(Huang et al., 2020). Los CoV altamente patógenos, como el causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV),
CoV del síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV) y el causante de la actual pandemia SARS-CoV-2 o
COVID-19 (Chen et al, 2020). El cuadro clínico suele iniciar con fiebre, signo más característico del COVID-19, en ocasiones
los pacientes pueden presentar astenia con escalofríos o bien síntomas propios de una afectación respiratoria como tos seca
de intensidad leve y una disnea gradual. La OMS establece además que existen otros síntomas frecuentes, entre ellos destacan
la odinofagia, expectoración, cefalea, vómitos, hiposmia y/o anosmia, mialgias, fatiga, diarrea, entre otros (Palacios et al.,
2020; Pérez et al., 2020; Tian et al., 2020).
La infección por COVID-19 conduce al desarrollo de una falla multisistémica, que puede manifestarse en forma de lesión
cerebral hipoxémica, miocarditis, arritmias, paro cardíaco, insuficiencia hepática aguda, alteraciones gastrointestinales y
disfunción renal (Chen et al., 2020). Además, se han presentados casos con lesiones cutáneas en forma de erupciones
maculopapulares y urticariales en las extremidades (Garg et al., 2020). Una característica destacada de las infecciones de
COVID-19, es la presencia de un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Este síndrome se asocia a la liberación
y producción exagerada de citocinas (tormenta de citocinas), que se considera como un factor importante en el desarrollo de
lesión pulmonar (Huang et al., 2020; Liu et al., 2020).
Las citocinas representan una parte esencial dentro del proceso inflamatorio (tabla 1). Representan un grupo diverso de peque-
ñas proteínas, secretadas por las células inmunitarias como: macrófagos, células natural killer (NK por las siglas en inglés de
células asesinas naturales), células dendríticas y los linfocitos T/B (Ragab et al., 2020). Las citocinas, actúan en la comunica-
ción y señalización intercelular, con una acción directa sobre la activación de las funciones antimicrobianas. Además, propor-
cionan señales reguladoras que amplifican y resuelven la respuesta inmunitaria del huésped (Mangalmurti y Hunter, 2020).
El sistema inmune innato, durante un proceso infeccioso, actúa como primera línea de defensa, donde los llamados receptores
de reconocimiento de patrones (RRP), son capaces de identificar patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) (Accinelli
y Mingxiong, 2020; Lozada y Nuñez, 2020; Ragab et al., 2020). La unión entre los RRP y PMAP, inician la respuesta inflama-
toria, dando como resultado la activación de factores de transcripción; estos están implicados en la expresión de genes para
la síntesis de IFN-3, IFN-7 y el factor nuclear kB, responsables de las reacciones inflamatorias (Ragab et al., 2020). La
respuesta inmune natural frente a infecciones virales se da principalmente por el IFN-α/β e IFN-I, el cual es una molécula
antiviral clave, durante las primeras etapas de infección (Huang et al., 2020).
Tabla 1. Principales citocinas y sus funciones
Fuente: Cytokine Storm in COVID-19 (Bathe et al., 2020; Yang et al., 2020).
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Interferones (IFN)
Interleucinas (IL)
Quimiocinas
Factores estimulantes de colonias
de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF)
Factor de necrosis tumoral
(TNF)
Regulación de la inmunidad innata, activación de
propiedades antivirales, efectos antiproliferativos.
Crecimiento y diferenciación de leucocitos; sustancias
proinflamatorias.
Control de quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos;
muchos son proinflamatorios
Estimulación de la proliferación y diferenciación de células
progenitoras hematopoyéticas.
Proinflamatorio, activa los linfocitos T citotóxicos.
Varias citocinas proinflamatorias como: IL-6, IL-8, IL-1β, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos,
especies reactivas de oxígeno y las quimiocinas (CCL2, CCL-5, IFNγ y CCL3) contribuyen a la aparición de SDRA. Este
síndrome representa la principal causa de muerte por COVID-19 debido al daño pulmonar generado por la tormenta de
citoquinas. Otros órganos del cuerpo también afectados son: corazón, riñón e hígado (Huang et al., 2020; Ragab et al., 2020).
Tormenta de Citoquinas y la relación con la coagulación
La cascada de la coagulación puede activarse como resultado de la hipercitoquinemia desencadenada ante la infección por
COVID-19. La trombina, se caracteriza por intervenir en la formación de coágulos, activando las plaquetas y la conversión
del fibrinógeno a fibrina, este proceso aumenta la inflamación a través de los receptores activados por proteinasas (PAR)-1
(Jose y Manuel, 2020). La generación de trombina está estrictamente controlada por circuitos de retroalimentación negativa y
anticoagulantes fisiológicos, como la antitrombina III, el inhibidor de la vía del factor tisular y el sistema de proteína C. Ante
el proceso inflamatorio, estos tres mecanismos de control pueden verse afectados, generando menor concentración de anticoa-
gulante por el amento de consumo y disminución en la producción. Este equilibrio defectuoso procoagulante-anticoagulante
predispone al desarrollo de microtrombos, coagulación intravascular diseminada (CID) y anemia, con la siguiente alteración
en la hemostasia vascular e insuficiencia multiorgánica (Jose y Manuel, 2020; Mangalmurti y Hunter, 2020). La infección
COVID-19 se puede clasificar en tres fases: 1) fase asintomática con o sin virus detectable; 2) fase sintomática no grave con
afectación de la vía aérea superior; y 3) enfermedad grave con hipoxia, y signos radiológicos de neumonía progresiva con
infiltrados en 'vidrio esmerilado' en el parénquima pulmonar, progresión a SDRA, leucopenia, concentraciones elevadas de
dímero D, carga viral incrementada y coagulación intravascular diseminada (Lovato y Filippis, 2020).
DISCUSIÓN
Estudios recientes, han demostrado una respuesta inmune exagerada en individuos gravemente enfermos con COVID-19 (Leal
et al., 2020). Estos pacientes tienen altos niveles de citocinas inflamatorias como: IL-1β, IL-2, IL-6 IL-7, IL-8, IL-9, IL-10,
IL-18, TNF-α, GM-CSF, factor de crecimiento de fibroblastos, proteína inflamatoria de macrófagos 1 (Meftahi et al., 2020).
ECA 2: enzima convertidora de angiotensina 2; PMN: polimorfonucleares; CA: célula alveolar; NK: asesino natural.
Figura 2. Representación gráfica de la patogénesis del COVID-19, la tormenta de citoquinas, el daño local y sistémico.
Fuente: adaptado por los autores de: “COVID-19: Pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons” (Nile et al., 2020).
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ARTÍCULO RECIBIDO: 31/08/2020
ARTÍCULO ACEPTADO: 25/10/2020
ARTÍCULO PUBLICADO: 30/11/2020
• Necrosis
• Daño Tisular
• Destrucción Tisular
• Afluencia de Leucocitos
• Dilatación de los vasos
sanguíneos
• IL-6
• IL-17a
• G-CSF
• GM-CSF
• TNF-α
• IL-12
• IL-15
• IL-21
• INF-α
• INF-β
• INF-γ
• IL-I8
• IP-
Io
• MCP-
I
• MIP-Iα
Macrófagos
Estimulación
de Interferones
ARN Viral
Receptor
ECA-2
Activación
HIPERINFLAMACIÓN
TORMENTA DE
CITOQUINAS
Nuevos
Virus
Replicación
Activación
del Gen INF
SDRA
Linfocitos T
Activado
Linfocitos T
ACLARAMIENTO
VIRAL
NK
CA
PMN
Transcripción
Traslación
E-ISSN-2361-2557
• Erick Fernández Jiménez
• Cristian Silva Espinoza
Más de 20 citocinas se encuentran asociadas linealmente con el aumento de carga viral y lesión pulmonar, considerándose
como biomarcadores potenciales para la gravedad de la enfermedad. Estas citocinas incluyen: IFN-α2, IFN-γ, IL-1α, IL-1 β,
IL 2, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 16, 17, 18 quimiocinas IP-10, así como G-CSF, M-CSF, Th1, Th2 y Th17, TNF- α, TNF-β, quimiocina
que atrae células T cutáneas (CTACK), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), entre otros (Huang et al., 2020; Liu et
al., 2020; Schett et al., 2020). Los hallazgos histopatológicos realizados en autopsias, mostraron la presencia de macrófagos,
monocitos y una cantidad moderada de células gigantes multinucleadas, asociadas a una lesión alveolar difusa (Wang et al.,
2020; Wang et al., 2020). En una infección severa, la hiperactivación de células T, como: CCR4+, CCR6+, Th17, CD4+,
contribuyen a la lesión inmunitaria grave en estos pacientes (Sun et al., 2020).
El desarrollo de una tormenta de citoquinas en pacientes COVID-19, está respaldada con varios estudios que demuestran su
existencia. Así por ejemplo en un estudio realizado en China se analizó los niveles plasmáticos de citoquinas en 41 pacientes,
con niveles elevados de: IL-1 β, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFN-γ, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), proteína
inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP1A), MIP1-B, proteína 10 inducida por interferón gamma (IP10), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), TNFα, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), GM-CSF en pacientes ingresados
en unidad de cuidados intensivos (UCI) como en pacientes no UCI en comparación con adultos sanos (Huang et al., 2020).
Las citocinas tienen funciones específicas asociadas a la patogénesis de COVID-19 (Hu et al., 2020). La IL-1β es una de las
citocinas con niveles elevados, que se usó como un biomarcador para la clasificación de los pacientes con COVID-19 en
casos leves, moderados y graves (Abdin et al., 2020). La IL-6 puede suprimir la activación normal de las células T CD4+ y
CD8+ (Leal et al., 2020), y TNF-α con lo que promueve la apoptosis de las células T mediante la interacción con su receptor
TNF receptor-1 (Naji, 2020). En el daño pulmonar puede variar desde una lesión pulmonar aguda leve hasta el SDRA, donde
las IL-17 y 22 se han visto implicadas en la formación de un edema rico en fibrina y mucinas, dentro del epitelio pulmonar
(Lozada y Nuñez, 2020; McGonagle et al., 2020; Opoka et al., 2020; Ragab et al., 2020).
La tormenta de citocinas inducida por virus se asocia con linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH por sus siglas en inglés),
conocida también como el síndrome de activación de macrófagos (Pearce et al., 2020). Es una enfermedad que se destaca por
la instauración de una hemofagocitosis y un estado hiperinflamatorio poco conocido, causando pirexia persistente, alteraciones
hematológicas y SDRA en el 50% de los pacientes que conlleva un potencial mortal (Junta Directiva de la Sociedad Española
de Inmunología, 2020; McGonagle et al., 2020). Las características clínicas y de laboratorio de la HLH (pancitopenia, fiebre
sostenida, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, coagulopatía de consumo, daño hepático y esplenomegalia) son similares a
las observadas en los casos graves de pacientes COVID-19 quienes han desarrollado una respuesta inflamatoria excesiva
(Henderson et al., 2020), dando lugar a una asociación directa entre la HLH con la tormenta de citoquinas desencadenada por
el COVID-19, cuyo destino final en ambos casos es la instauración de una falla multiorgánica (Opoka et al., 2020).
CONCLUSIONES
La tormenta de citoquinas se encuentra asociada con la gravedad de la enfermedad del COVID-19. La hiperestimulación del
sistema inmunitario produce cantidades excesivas de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF), las cuales mantendrán
el estado de hiperinflamación pulmonar, acompañado de una infiltración de neutrófilos y macrófagos hacia este tejido, con la
progresión al SDRA, leucopenia y una elevada carga viral. Los efectos destructivos en el organismo por la tormenta de
citoquinas incluyen: apoptosis de las células endoteliales, daño en la barrera vascular pulmonar, daño alveolar difuso que
eventualmente conduce a hipoxia, falla multiorgánica y la muerte. Por lo tanto, la supresión efectiva de la tormenta de
citoquinas podría ser una forma de prevenir el deterioro de los pacientes con infección por COVID-19 y mejorar el pronóstico
de vida en los mismos.
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ARTÍCULO RECIBIDO: 31/08/2020
ARTÍCULO ACEPTADO: 25/10/2020
ARTÍCULO PUBLICADO: 30/11/2020
E-ISSN-2361-2557
Liu, Y., Zhang, C., Huang, F., Yang, Y., Wang, F., Yuan, J., Zhang, Z., Qin, Y., Li, X., Zhao, D., Li, S., Tan, S., Wang, Z., Li,
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ARTÍCULO RECIBIDO: 31/08/2020
ARTÍCULO ACEPTADO: 25/10/2020
ARTÍCULO PUBLICADO: 30/11/2020
E-ISSN-2361-2557
