p-ISSN: 1390-5546
e-ISSN: 2631-2557
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REVISTA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO I+D
VOLUMEN 17 | ENERO - JUNIO 2023 | P. 119 - 139
Artículo recibido: 12/03/2023 | Artículo aceptado: 28/05/2023
El proceso de muerte celular inactivo abarca proteínas de la familia Bcl-2 que participan en la
regulación negativa de los miembros proapoptóticos y en la regulación positiva antiapóptotica.
Involucra distintos inhibidores de la apoptosis como es el caso de las proteínas inhibidoras
(Chaudhry et al., 2022). La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas y la pérdida de
expresión de las proteínas proapoptóticas es funcionalmente equivalente a la regulación a la baja
de las proteínas proapoptóticas Bcl-2, lo cual es característico en la mayoría de los cánceres. La
pérdida de proteínas proapoptóticas contribuye con otros oncogenes en el aceleramiento,
desarrollo y progresión del tumor (Gilmore & King, 2019).
La familia Bcl-2 dirige la muerte celular errónea gestionando la permeabilidad de la membrana
mitocondrial a través de proteínas efectoras proapoptóticas vinculadas con Bcl-2, lo cual permite
alteraciones ideales en el desarrollo del cáncer (Ahmed etal., 2019). La expresión de Bcl-2 en la
estimulación del receptor de estrógeno (ER) es muy significativo, dado que el 30% de los pacientes
con metástasis con receptor de estrógeno positivo en cáncer de mama poseen alteraciones
activadoras de ESR1, por lo tanto, el 85% de los casos de cáncer de mama con ER positivo
primarios presentan una sobreexpresión de Bcl-2 (Rozeboom etal., 2019).
El aumento en la expresión de Bcl-2 en neoplasias puede sensibilizar a la apoptosis cuando se
bloquea la función de Bcl-2, y en otros tipos de cáncer, la sobreexpresión está asociada con un
mejor pronóstico. La evidencia científica indica que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 regulan el
mecanismo apoptótico a través del control de la transferencia de calcio iónico en el retículo
endoplasmático y mitocondria. La expresión excesiva de proteínas BCL-2 proapoptóticas
disminuye la liberación de Ca2+ del retículo endosplasmático, ya sea a través de la verificación
directa de la apertura de poros estimulada por IP3R3 o mediante la disminución del contenido de
Ca2+ del retículo endoplasmatico (Patergnani etal., 2020).
La proteína Mcl-1 se relaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Gilmore & King,
2019). Mcl-1 se encarga en regular la supervivencia celular en cánceres mieloides y linfoides,
incluido el mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y el linfoma no Hodgkin. El Mcl-1 se
encuentra en más del 10% de los tipos de cáncer de neoplasias sólidas. En el cáncer de mama
triple negativo, por ejemplo, la amplificación de Mcl-1 se correlaciona con mal pronóstico (Ngoi et
al., 2020).
La familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) esta sobreexpresado en diversos
cánceres hematológicos y sólidos, lo cual sugiere su participación de manera directa o indirecta en
su naturaleza refractaria. Los niveles de expresión de IAP en diversos grupos de pacientes han
sugerido una probable participación en la respuesta al tratamiento e indican que poseen un gran
potencial marcador de pronóstico, por lo que, han desarrollado nuevas terapias encaminadas a la
expresión de IAP, para sensibilizar las células cancerosas a la muerte celular (Cetraro etal., 2022).
La sobreexpresión de IAP en diversos cánceres se han correlacionado con la resistencia a la
terapia y el mal pronóstico de la enfermedad. La evidencia muestra que los niveles altos del
inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), inhibidores de la apoptosis 1 y 2 (c-IAP1 y
cIAP2), Survivin y NAIP están presentes en el cáncer de mama (Neophytou etal., 2021). Diversas
proteínas antiapoptóticas incrementan en las células tumorales hipóxicas, incluidas c-IAP2 y Mcl-1
((Sordo-Bahamonde etal., 2020).
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD tiene un rol importante en la regulación de la
homeostasis de los nuleósido trifosfato (dNTP) mediante la hidrólisis de los dNTP intracelulares
dando como resultado un desoxinucleósido libre y un trifosfato (Camici etal., 2019). La expresión
de esta proteína y/o ARNm de SAMHD1 se encuentra regulada a la baja en el cáncer de mama y
pulmón (Camici etal., 2019). La pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y 2 (PYCR1, PYCR2) al estar
regulada a la baja podría sensibilizar las células cancerosas a través de bloquear la proteína de
respuesta al estrés ribonucleótido reductasa (RRM2B), lo cual es una proteína que participa en la
protección contra el estrés oxidativo (Nguyen & Pandey, 2019).
La proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) tiene
una estrecha relación con el desarrollo de canceres, ya sea en el cáncer gástrico, el cáncer
colorrectal y el cáncer de mama. NOD1 participa en la apoptosis inducida por TNF, y la
sobreexpresión de NOD1 brinda sensibilidad a la apoptosis inducida por TriDAP en células de
cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). La expresión defectuosa de NOD1 y RIP2 se ha vinculado con
la apoptosis celular y el desarrollo de cáncer de mama (X. Liu etal., 2020). En los tumores malignos,
la proteína Smac/DIABLO disminuye en las muestras de cáncer de mama en comparación de
muestras control (Cetraro etal., 2022)
El homólogo 7 de la proteína chromobox (CBX7), perteneciente a la familia del grupo
polycomb, es la encargada en regular la pluripotencia de las células madre. CBX7 regula el
desarrollo y regeneración intrínseca de los axones. La regulación a la baja de CBX7 está vinculada
con un mal pronóstico y agresividad en los cánceres. Además, CBX7 regula distintos genes en el
cáncer cervicouterino que son críticos para el desarrollo y expansión del cáncer. Los niveles de
expresión de CBX7 aumentó tanto en las células HeLa como en las células Caski (R. Li etal., 2019).
ORAI1 es una proteína que participa en la regulación de la autofagia mediada por Ca2+ en
células cancerígenas. La regulación a la baja de ORAI1 ralentiza la eliminación de Ca2+
citoplasmático, proporcionando la activación de diversas quinasas que dependen de Ca2+. Este
mecanismo de activación afecta la expresión del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p21,
resultando en la activación de la autofagia, la detención del desarrollo celular y el incremento del
tiempo de vida celular (Patergnani etal., 2020). La infección por VPH induce una regulación a la
baja de NOD1 en lesiones intraepiteliales cervicales y carcinomas invasivos de células escamosas
(X. Liu etal., 2020). La apoptosis y la muerte celular se inhiben mediante la activación de factores
transcripcionales como NF-κB, lo que conduce a la síntesis de proteínas antiapoptóticas como
cIAP-2 de manera dependiente de E6 (Bhattacharjee etal., 2022).
AKT, como proteína quinasa de serina/treonina, p-AKT (Phosph-Akt) inactiva varios objetivos,
como Bad, Caspase-9, etc., por lo tanto, inhibe la apoptosis y promueve la supervivencia celular
(Xu etal., 2021). La unión de la proteína galectina Gal-1 estimula la muerte celular mediante la
activación de las vías apoptóticas como la inducción del factor de transcripción de la proteína de
activación-1 (AP-1) y la activación de los promotores de la vía apoptótica caspasa-8 y caspasa-3,
lo cual permite la regulación a la baja de Bcl-2 mitocondrial y promueve la cadena TCR de
fosforilación (Wang etal., 2018).
Las proteínas E2 de HPV18 se asocian con proteínas de la cresta mitocondrial como la ATP
sintasa, el citocromo (Cyst) o la subunidad II de la oxidasa Cyst C encargadas en inducir el estrés
oxidativo y lesión de la cresta. El estrés oxidativo está vinculado como uno de los causantes en la
patogenia del cáncer cervical debido al rol que cumple en el ADN, aumentando la probabilidad de
incorporar el genoma del VPH (Bhattacharjee etal., 2022). La proteína E5 disminuye los niveles de
proteínas MHC1, modulando a MAPK, maquinaria encargada en la regulación, y a los niveles de
caveolina 1 que está asociado con la unión, el transporte y la apoptosis de los procesos celulares.
E5 cumple un rol en la regulación a la baja de FasL mediada por TRAIL, y manipula la expresión del
complejo de señalización que estimula la muerte (DISC), proporcionando la inmortalidad de las
células malignas del cáncer cervical, por lo tanto, la mortalidad se disminuye debido a la escisión
de procaspasa 3, 8 y PARP (Bhattacharjee etal., 2022).
Del mismo modo, c-FLIPL funciona como una proteína antiapoptótica dependiendo el nivel de
expresión. Niveles altos de c-FLIPL compiten con la caspasa-8, brindando características
antiapoptóticas, mientras que los niveles bajos de c-FLIPL apoyan el procesamiento de la
procaspasa-8, lo que favorece la muerte celular (Sordo-Bahamonde et al., 2020). La fosforilación
por parte de ERK de proteínas como la cinasa de cadena ligera de miosina, la calpaína, la cinasa
de adhesión focal y la paxilina permiten la expansión de células malignas, por lo que, la activación
defectuosa de la señalización de ERK MAPK induce la alteración celular de novo y promueve el
desarrollo y avance de la neoplasia (Sugiura etal., 2021).
El estudio de proteínas que participan en la apoptosis es una iniciativa de gran relevancia con
fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en pacientes con cáncer de mama y cérvix. En la
revisión sistemática efectuada se evidencia avances en el reconocimiento de distintas proteínas
que tiene un rol esencial en las neoplasias malignas. Los resultados de esta investigación
concuerdan que estas biomoléculas tienen un amplio campo de estudio. La apoptosis al estar
estrictamente regulada por miembros de la familia de proteínas Bcl-2 tanto de proteínas
antiapoptóticas Bcl-2, como Mcl-1, afectan la muerte celular programada al bloquear la liberación
mitocondrial del citocromo c, por lo que, los miembros de la familia proapoptótica Bcl-2
promueven su liberación. El equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas se
encargan en dar inicio a la apoptosis (Beberok etal., 2022)
Winder & Campbell (2022) indica que la proteína MCL1 se regula en distintos tipos de tumores
sólidos, incluido el cáncer de mama. Se encuentra en investigación clínica, los nuevos tratamientos
que están dirigidos a MCL-1 con fines terapéuticos, dado que la dependencia de esta proteína en
las células malignas puede ser de gran utilidad en las inmunoterapias. Los niveles elevados de
MCL-1 se visualizan con gran frecuencia en pacientes con neoplasia de mama y se correlacionan
con un pronóstico deteriorado. MCL-1 es de vital importancia para la actividad de las células
madre, y la sobreexpresión de MCL-1 está asociado con la expresión de marcadores de
troncalidad en las células cancerígenas, por lo que, MCL-1 es considerado una estrategia
imprescindible en el tratamiento de neoplasias malignas de mama (Wang etal., 2022).
El inhibidor de la proteína de apoptosis ligado al cromosoma (XIAP) a través de sus dominios
BIR2/3 tiene la capacidad de unirse e inhibir caspasas 9, 7 y 3 mediadoras de la resistencia a la
quimioterapia. La alta expresión de XIAP es un indicador de pronóstico negativo independiente en
varios tipos de cáncer (Coyle etal., 2022). Según Cong etal. (2019) y Majorini etal. (2018) indican
que la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) se encuentran en niveles altos de
expresión en las células cancerosas y se asocia con un mal pronóstico. Las IAP se adhieren y
bloquean las caspasas activadas; y la sobreexpresión de IAP da como resultado una resistencia a
la apoptosis en diferentes tipos de cáncer (Cong etal., 2019).
Estas proteínas tienen un rol importante en la regulación de la señalización mediada por
receptores de TNF y receptores de reconocimiento de patrones (Majorini etal., 2018).El inhibidor
celular de la proteína-1 de la apoptosis (cIAP1) proporciona que el direccionamiento de cIAP1
dificulte la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al disminuir los
niveles del receptor y bloquear la activación de ERK1/2 mediada por EGFR (Majorini etal., 2018).
La expresión de la proteína Snai2 es producto de cIAP, la cual inicia la cascada de EGFR, debido
a los niveles de expresión del receptor (Majorini etal., 2018)
La proteína 1 que contiene dominios SAM y HD (SAMHD1) está influenciada en diversos
mecanismos celulares que son características esenciales del cáncer cuando no se encuentran
regulados. Estudios señalan que SAMHD1 podría intervenir en la inflamación promotora de
neoplasias, siendo una característica en la enfermedad neoplásica (Schott et al., 2022). Para
Mauney & Hollis (2018) SAMHD1 puede realizar una función adicional en las células, actuando
como una enzima supresora de tumores. La importancia de mutaciones en SAMHD1 son
relevantes en el inicio de la tumorigenicidad, dado que las células cancerígenas deben regular a la
baja el efecto restrictivo de SAMHD1 para almacenarse de metabolitos que permiten el desarrollo
cancerígeno. Las mutaciones de pérdida de función de SAMHD1 están vinculadas con un deposito
excesivo de dNTP lo cual estimula multiplicación de células malignas y disfunciones del sistema
inmune (Zhang etal., 2020).
Según Li etal. (2021) la proteína chromobox homólogo 7 (CBX7) participa en la regulación de
proliferación celular, apoptosis y metástasis. La evidencia indica que CBX7 en el avance de cáncer
está vinculado con sus vías reguladoras. La alta expresión de CBX7 esta asociada con el mal
pronóstico de los adenocarcinomas de ovario a través del bloqueo de la vía apoptótica inducida
por TRAIL, lo que manifiesta los efectos cancerígenos de CBX7 (Tian etal., 2021).
La sobreexpresión de Orai1 está presente en una diversidad de subtipos de cáncer de mama,
enfatizando una función dominante en el cáncer de mama triple negativo (Sánchez-Collado etal.,
2021). Acorde Pan etal. (2022) esta proteína posee un efecto oncogénico en las células de cáncer
de mama, dado que la disminución de la entrada de calcio iónico mediada por Orai1 reduce la
proliferación y migración celular. Orai1 actúa como un regulador de las expresiones de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) e IL6 en el cáncer de mama basal. PTGS2 e IL6
cumplen funciones esenciales en la patogenia del cáncer de mama al permitir el crecimiento
tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis (Robitaille etal., 2022). Otro
estudio, expresa que Orai1 se encuentra regulado de manera positiva en tejidos de cáncer de
cuello uterino en comparación con tejidos de cuello uterino normales, y la sobreexpresión se
correlaciona positivamente con IL-6 (Pan etal., 2022).
Los niveles altos de Akt en carcinomas de mama tienen una estrecha relación con un
pronóstico deteriorado en comparación con las neoplasias que no evidencian niveles elevados de
expresión. Akt-1 presenta mutaciones en el 8% de los casos de cáncer de mama (Hua etal., 2021).
La activación de Akt se asocia con resultados negativos en pacientes con neoplasias de mamarias
premenopáusicas y posmenopáusicas (Miricescu et al., 2020). Además, se considera que esta
proteína tiene un rol clave en la regulación de las proteínas BH3 y también en los niveles de
proteínas antiapoptóticas, como es el caso de Mcl-1. No obstante, el requerimiento para la
regulación directa de proteínas BH3 por parte de Akt aún no está claro (Revathidevi & Munirajan,
2019).
Estudios demuestran que Gal-1 es una nueva proteína que interactúa con FOXP3, y que al
actuar Gal-1 con FOXP3 amortigua los efectos supresores de neoplasias en el cáncer de mama
(Gao etal., 2018). Una elevada expresión de Gal-1 está presente en una variedad de canceres, y
los procedimientos de Gal-1 en el desarrollo del cáncer han evidenciado en revisiones recientes
(Huang etal., 2021). La expresión de Gal-1 está relacionada con la agresividad de las neoplasias
de mama y está regulada de manera positiva en el modelo de cáncer de mama 4T1 metastásico de
ratón. El bloqueo de la expresión de Gal-1 inhibe el desarrollo tumoral y suprime el desarrollo de