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NUEVAS DIANAS MOLECULARES EN CÁNCER DE GINECOLÓGICO
NEW MOLECULAR TARGETS IN GYNECOLOGICAL CANCER
Lizette Elena Leiva-Suero1 https://orcid.org/0000-0001-9899-029X; Luis Fabián Salazar-Garcés1 https://orcid.org/0000-0002-5128-
7211; Graciela de las Mercedes Quishpe-Jara2 http://orcid.org/0000-0002-0461-0602; Gerardo Fernández2 http://orcid.org/0000-
0001-5196-2953, Sandra Elizabetn Villacís Valencia1 http://orcid.org/0000-0002-9584-0680, Jesús Onorato Chicaiza
Tayupanta1 http://orcid.org/0000-0002-5777-2971
1Proyecto de Investigación PFCS42 Caracterización de marcadores genéticos e inmunológicos con valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico en
cáncer de mama y cuello uterino. Grupo de Investigación Académica y Científica en Ciencias Biomédicas con Proyección Social KUSKIYKUY
YACHAY SUNTUR. Carrera de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Ambato, Ambato, Ecuador
2Proyecto de Investigación PFCS42 Caracterización de marcadores genéticos e inmunológicos con valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico en
cáncer de mama y cuello uterino. Grupo de Investigación Académica y Científica en Ciencias Biomédicas con Proyección Social KUSKIYKUY
YACHAY SUNTUR. Carrera de Enfermería, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Ambato, Ambato, Ecuador
2477-9172 / 2550-6692 Derechos Reservados © 2023 Universidad Técnica de Ambato, Carrera de Enfermería. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los
términos de la Licencia Creative Commons, que permite uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citada.
Recibido: 05 de febrero 2023
Aceptado: 25 de marzo 2023
RESUMEN
Introducción: El cáncer cérvico uterino es la segunda
enfermedad oncológica más frecuente en la mujer a nivel
mundial, con diagnóstico de más de 83000 casos nuevos
anualmente y más de 30000 muertes, se estima un incremento
del 45% para el año 2030. Objetivo: caracterizar marcadores
genéticos e inmunológicos con valor diagnóstico, pronóstico y
terapéutico en el cáncer de cuello uterino. Métodos:
Investigación aplicada, un estudio explicativo, longitudinal y
prospectivo, que utilizó métodos estadísticos descriptivos e
inferenciales. Resultados: Se logró identificar una alta
prevalencia de infección por el Virus del Papiloma Humano, así
como la disminución de la positividad de las proteínas BAX y Bcl-
2 durante la progresión de la enfermedad neoplásica, como
expresión de un desequilibrio en los mecanismos reguladores de
la cascada apoptótica y alteración de las vías de señalización
celular, como base para el desarrollo de inmunoterapias
adyuvantes dirigidas a estas dianas moleculares.
Conclusiones: La disminución de la la expresión de las
proteínas BAX y Bcl-2 durante la progresión del cancer cervico
uterino, evidencia un deterioro en los mecanismos de apoptosis
y pudieran considerarse como dianas moleculares para el
desarrollo de inmunoterapias adyuvantes con impacto en la
progresión de la enfermedad oncológica y la supervivencia
atribuible.
Palabras clave: neoplasias del cuello uterino, apoptosis,
proteína de susceptibilidad a apoptosis celular
ABSTRACT
Introduction: Cervical cancer is the second most frequent
oncological disease in women worldwide, with more than 83,000
new cases diagnosed annually and more than 30,000 deaths, an
increase of 45% is estimated by 2030. Objective: characterize
genetic and immunological markers with diagnostic, prognostic
and therapeutic value in cervical cancer. Methods: Applied
research, an explanatory, longitudinal and prospective study,
which used descriptive and inferential statistical methods.
Results: It was possible to identify a high prevalence of infection
by the Human Papillomavirus, as well as the decrease in the
positivity of BAX and Bcl-2 proteins during the progression of
neoplastic disease, as an expression of an imbalance in the
regulatory mechanisms of the apoptotic cascade and alteration
of cell signaling pathways, as a basis for the development of
adjuvant immunotherapies targeting these molecular targets.
Conclusions: The decrease in the expression of BAX and Bcl-2
proteins during the progression of cervical cancer evidences a
deterioration in the mechanisms of apoptosis and could be
considered as molecular targets for the development of adjuvant
immunotherapies with impact on the progression of oncological
disease and attributable survival.
Keywords: uterine cervical neoplasms, apoptosis, cellular
apoptosis susceptibility protein
Autor de correspondencia: PhD. Lizette Elena Leiva-Suero. Correo electrónico: le.leiva@uta.edu.ec
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INTRODUCCIÓN
El cáncer cérvico uterino es la segunda enfermedad oncológica
más frecuente en la mujer a nivel mundial (1-3), representado un
problema de salud pública en los países de bajos y medianos
ingresos, en el año 2020 según la última estadística del Global
Cancer Observatory (Globocan) se reportaron 604.000 casos
nuevos y 342.000 muertes por cáncer de cuello uterino en todo
el mundo, con mayor frecuencia en África subsahariana,
Sudeste Asiático, América Latina y el Caribe. El 90% de las tasas
de incidencia más altas de cáncer de cuello uterino se producen
en el África subsahariana (4). En Asía El Programa Nacional de
Detección del Cáncer en China, India, Indonesia, Japón, Corea
y Tailandia reportaron una tasa cáncer de cuello uterino de 5,0-
59,7% (5-6)
Las tasas de mortalidad son 3 veces más altas en América
Latina y el Caribe que en Norteamérica (1-3), asociada a la
infección por virus del papiloma humano (VPH), que es mayor
en comparación con el promedio mundial, ya que el cáncer de
cuello uterino es una consecuencia de una infección a largo
plazo con el VPH con más de 50.000 casos nuevos de cáncer
de cuello uterino por año (7).
La integración del genoma del VPH en el huésped, produce una
desregulación de los procesos celulares como: aumento de la
síntesis de ADN, proliferación celular, respuesta celular alterada
a los factores de diferenciación y desequilibrio en el estado
redox, que provoca un estrés oxidativo perjudicial conduciendo
a la muerte celular o apoptosis, con el desarrollo de cáncer de
cuello uterino, el 72 % pueden atribuirse a los tipos 16 y 18 de
VPH y el 17% a los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58, el genoma
del VPH se ha evidenciado en el 99,7% de las muestras de
carcinoma de células escamosas de cuello uterino (8-10).
Las proteínas de la familia Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) se
consideran uno de los principales reguladores de la apoptosis,
que controlan la permeabilización de la membrana externa
mitocondrial, un paso central en la vía mitocondrial de la
apoptosis (12). La anulación de las vías de apoptosis puede
originar diversas patologías como el cáncer. La apoptosis puede
iniciarse a través de la vía intrínseca (también conocida como
mitocondrial), las proteínas BCL-2 proapoptóticas neutralizan las
proteínas BCL-2 antiapoptóticas. La inactivación de las
proteínas BCL-2 antiapoptóticas conduce a la translocación de
BAX desde el citoplasma a la membrana mitocondrial externa,
BAX se oligomeriza con BAK para inducir la permeabilización de
la membrana externa mitocondrial que conduce a la liberación
del citocromo c, activándose la caspasa-9, caspasas-3 y
caspasas-7, para realizar el mecanismo de la apoptosis (13)
La identificación de nuevas dianas moleculares con fines
diagnósticos, terapéuticos y pronósticos constituye una tarea de
primer orden para el diagnóstico precoz y el tratamiento
oportuno, lo que implica detener la progresión de la enfermedad
oncológica, mejorar la supervivencia y la calidad de vida de las
pacientes. El objetivo del estudio fue caracterizar marcadores
genéticos e inmunológicos con valor diagnóstico, pronóstico y
terapéutico en el cáncer de cuello uterino (1-3).
MÉTODOS
La metodología de esta investigación aplicada consiste en un
estudio explicativo de corte experimental longitudinal y
prospectivo, enfocado en el desarrollo de tecnologías avanzadas
para la identificación y caracterización de marcadores genéticos
y/o moleculares con potencial diagnóstico, terapéutico y/o
pronóstico en pacientes con cáncer de cuello uterino.
Para llevar a cabo esta investigación, se utilizó una muestra
representativa de pacientes diagnosticados con cáncer de cuello
uterino. A continuación, se recolectarón muestras de tejido
tumoral y sano de los sujetos, y se realizará un análisis
moleculares e histológicas. A lo largo del estudio, se aplicarón
métodos estadísticos descriptivos, como porcentaje, media y
frecuencia, para describir y resumir las características de los
datos obtenidos. También se utilizarón métodos estadísticos
inferenciales, como indicadores de eficacia diagnóstica.
Los resultados del análisis de datos se presentarón mediante
tablas dinámicas y gráficos descriptivos, utilizando el software
estadístico SPSS versión 25. Este enfoque permitió una
visualización clara y comprensible de los hallazgos, facilitando la
interpretación.
RESULTADOS
Las proteínas BCL-2 controlan la vía intrínseca de la apoptosis
(14). Las proteínas pro-apoptóticas BAX y BAK pueden
comprometer a una célula a su muerte programada mediante la
permeabilización de la membrana mitocondrial externa (OMM) y
la posterior iniciación de la cascada de las caspasas; por lo tanto,
sus actividades están controladas con precisión por una
compleja red de proteínas dentro y fuera de la familia BCL-2.
Se analizaron los resultados de 82 pacientes, la edad promedio
fue de 42 años. 35 pacientes presentaban ciclos menstruales
irregulares (42,7%). La multiparidad se manifestó en 52
pacientes (63,4%) con una moda de 4. El promedio de edad en
la primera gestación fue de 18,4 años. 19 pacientes
menopáusicas, el promedio de edad para la menopausia fue de
49 años. La edad promedio de la primera relación sexual fue los
18 años. El promedio de compañeros sexuales fue de 2. 32
pacientes tenían ligadura de trompas (39%). El uso del
preservativo se evidenció sólo en 7 casos (8,5%). En 5 se
comprobó el uso de dispositivos intrauterinos. El uso de duchas
vaginales diarias en 13 casos (15,8%). el 100% con relaciones
sexuales vaginales. La infección por el Virus del Papiloma
Humano fue la enfermedad de transmisión sexual más frecuente
en 22 pacientes (26,8%).
La Figura 1 muestra un descenso de la positividad de BAX en
cáncer de cérvix con deterioro de señales proapoptóticas que
favorecen la progresión de la Neoplasia Cervical.
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FIGURA 1
EXPRESIÓN DE BAX SEGÚN PROGRESIÓN DE LA NEOPLASIA CERVICAL
La Figura 2 muestra una disminución en la positividad de Bcl-2 durante la progresión de la enfermedad neoplásica, lo cual demuestra
el deterioro de mecanismos reguladores de la apoptosis que subyacen en la progresión de la enfermedad neoplásica de las pacientes.
FIGURA 2
EXPRESIÓN DE BCL-2 SEGÚN PROGRESIÓN DE LA NEOPLASIA CERVICAL
DISCUSIÓN
Las células sobreviven mediante el control constante de la
translocación dinámica y la retrotranslocación de BAX y BAK a
las mitocondrias y de vuelta al citosol (15). Los nuevos
descubrimientos sobre el transporte BAX/BAK, las interacciones
de la proteína BCL-2, el papel de las proteínas BH3 solo en la
señalización de la apoptosis y el complejo BAX activo
constituyen el fundamento para el desarrollo de nuevas
estrategias en la terapia del cáncer y el análisis de la
predisposición celular a la apoptosis (16). En el presente estudio
se observa un desequilibrio entre los mecanismos
proapoptóticos (BAX) y antiapoptóticos (Bcl-2) según la
progresión de la enfermedad oncológica en el cérvix.
Se ha demostrado suficiente, la relación de la infección por el
Virus de Papiloma Humano (VPH) y el desarrollo del cáncer
cérvico uterino, al producir alteración de vías de señalización
celular, que inciden en el metabolismo, transcripción y traducción
de genes (17). La vía TLR juega un rol clave en el combate al
virus, posee actividad inmune antitumoral (18); la vía Wnt/β-
catenina participa en la diferenciación, migración y adhesión
celular (19) y la PI3K/Akt está relacionada con el crecimiento, la
motilidad y la supervivencia celular per se (20).
Los estudios preclínicos destacan el papel de las proteínas
proapoptóticas y antiapoptóticas en la progresión tumoral, lo cual
fundamenta el desarrollo de nuevas inmunoterapias dirigidas a
estas dianas moleculares entre las que se incluyen las proteínas
BAX y Bcl-2 (21). Estas nuevas inmunoterapias adyuvantes al
tratamiento tradicional en el cáncer de cérvix podrían tener un
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
SANO
(S166)
NIC I
(S52)
NIC II
(S24)
NIC III
(S169)
CANCER
DE
CERVIX
(S161)
INTENSIDAD DS POSITIVIDAD BAX
1327,42
1407,09
977,325
1029,31
20,46
19,95
21
0
NI C I
NI C I I
NI C I I I
C A N C E R D E C E R V I X
INTENSIDAD PROMEDIO PROMEDIO POSITIVIDAD BCL 2
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impacto en el pronóstico de la enfermedad oncológica,
enlenteciendo la progresión tumoral y prolongando la sobrevida
(22).
Además, se han identificado mutaciones en los genes que
codifican para BAX y Bcl-2 en diferentes tipos de cáncer,
incluyendo el cáncer de cérvix (23). Estas mutaciones podrían
ser biomarcadores potenciales para el diagnóstico temprano, la
selección de terapias y el pronóstico de la enfermedad (24). Por
lo tanto, la investigación futura debe centrarse en la identificación
de nuevas dianas moleculares y en el desarrollo de terapias
dirigidas que modulen de manera selectiva la función de BAX y
Bcl-2, lo que podría mejorar el tratamiento y el pronóstico del
cáncer de cérvix (25).
Dado que el VPH es un factor de riesgo bien establecido para el
desarrollo de cáncer cérvico uterino (17), es crucial comprender
cómo la infección por VPH interactúa con las vías de
señalización celular y las proteínas apoptóticas en la progresión
tumoral. Estudios recientes han demostrado que las proteínas
oncoproteicas del VPH, E6 y E7, pueden alterar la función de las
proteínas BAX y Bcl-2, contribuyendo así a la resistencia a la
apoptosis y la progresión del cáncer(26).
La modulación de la función de BAX y Bcl-2 a través de la terapia
génica o el uso de moléculas pequeñas ha mostrado resultados
prometedores en modelos preclínicos de cáncer de cérvix
(27,28). Además, la combinación de estas terapias dirigidas con
inmunoterapias, como las vacunas terapéuticas contra el VPH,
podría mejorar aún más la eficacia del tratamiento y ofrecer una
estrategia terapéutica integral para el cáncer de cérvix (29,30).
En este contexto, es fundamental identificar biomarcadores que
puedan predecir la respuesta al tratamiento y la progresión de la
enfermedad en pacientes con cáncer de cérvix. La evaluación
de la expresión de BAX y Bcl-2, así como las mutaciones en los
genes que codifican estas proteínas, podría proporcionar
información valiosa sobre la susceptibilidad de las células
tumorales a la apoptosis y su respuesta a las terapias dirigidas
(23,24).
A pesar de los avances significativos en la comprensión de la
biología del cáncer de cérvix y el papel de las proteínas
apoptóticas en su progresión, aún quedan desafíos para
trasladar estos conocimientos a la práctica clínica. Entre ellos se
encuentran la heterogeneidad tumoral, la complejidad de las
interacciones moleculares y la variabilidad en la respuesta al
tratamiento entre los pacientes (31).
Finalmente, la investigación actual sobre el desequilibrio entre
los mecanismos proapoptóticos y antiapoptóticos, como BAX y
Bcl-2, en el cáncer de cérvix proporciona una base sólida para
el desarrollo de terapias dirigidas y la identificación de
biomarcadores útiles para el diagnóstico y el pronóstico de la
enfermedad. La combinación de estas estrategias terapéuticas
con inmunoterapias y la personalización del tratamiento según
las características moleculares de cada paciente podrían
mejorar significativamente el manejo del cáncer de cérvix y
ofrecer nuevas esperanzas para los pacientes afectados por
esta enfermedad.
CONCLUSIONES
La disminución de la positividad en la expresión de las
proteínas BAX y Bcl-2 durante la progresión del cáncer cérvico
uterino, es expresión de un deterioro en los mecanismos de
apoptosis, lo cual constituye la base para el desarrollo de
inmunoterapias adyuvantes dirigidas a estas dianas
moleculares, que además han demostrado valor diagnóstico y
pudieran impactar en la progresión de la enfermedad oncológica
y la supervivencia.
AGRADECIMIENTOS
A la Universidad Técnica de Ambato, al Grupo de Investigación
Académica y Científica en Ciencias Biomédicas con
Proyección Social KUSKIYKUY YACHAY SUNTUR y al
Proyecto de Investigación PFCS 42 “Caracterización de
marcadores genéticos e inmunológicos con valor diagnóstico,
pronóstico y terapéutico en cáncer de mama y cuello uterino”.
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