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ÁCIDO HIALURÓNICO EN EL TRATAMIENTO DE LAS ÚLCERAS VENOSAS DE LAS PIERNAS. REVISIÓN DE LA
LITERATURA
HYALURONIC ACID IN THE TREATMENT OF VENOUS ULCERS OF THE LEGS. LITERATURE REVIEW
Jesús Sánchez Lozano1 https://orcid.org/0009-0003-7595-5733, Sandra Martínez Pizarro2 https://orcid.org/0000-0003-3070-8299
1Fisioterapeuta en Policlínica Baza, Granada, España
2Enfermera. Distrito sanitario Nordeste de Granada
2477-9172 / 2550-6692 Derechos Reservados © 2023 Universidad Técnica de Ambato, Carrera de Enfermería. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo
los términos de la Licencia Creative Commons, que permite uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente
citada.
Recibido: 25 de mayo 2023
Aceptado: 28 de junio 2023
RESUMEN
Introducción: La principal causa de las úlceras venosas es el
aumento de presión en las venas de la parte inferior de la
pierna. Estas úlceras afectan al 2% de la población. En la
mayoría de ocasiones su curación es muy lenta, lo cual precisa
de mucho tiempo a nivel sanitario y una gran cantidad de
recursos. Objetivo: El objetivo de esta revisión es examinar la
eficacia del ácido hialurónico en las úlceras venosas, en
relación a la seguridad, tolerabilidad, así como la duración
óptima del tratamiento. Método: Se realizó una investigación
documental, por medio de revisión bibliográfica siguiendo la
normativa PRISMA. Se consultaron las bases de datos de
PubMed, Cinahl, PsycINFO, SPORTDiscus, Academic Search
Complete, Lilacs, IBECS, CENTRAL, SciELO, y WOS. Se
utilizó la herramienta Cochrane para valorar el riesgo de sesgo
y la calidad de la evidencia se evaluó GRADE. Resultados: En
todos los ensayos clínicos se trataron úlceras venosas de las
piernas con ácido hialurónico en el grupo experimental (en
pomada, crema, gasa, junto con colagenasa o junto con
vendaje) y en el grupo control se llevó a cabo la atención
estándar. Respecto a la duración del programa de tratamiento
osciló entre 15 y 140 días. Conclusiones: El ácido hialurónico
aplicado en las úlceras venosas de las piernas es eficaz en la
reducción del tamaño de la úlcera, acelera la cicatrización,
reduce el dolor, aumenta la tasa de curación, posee un buen
perfil de seguridad y tolerabilidad.
Palabras clave: úlceras venosas, ácido hialurónico, venas,
úlceras
ABSTRACT
Introduction: The main cause of venous ulcers is increased
pressure in the veins of the lower leg. These ulcers affect 2%
of the population. In most cases its healing is very slow, which
requires a lot of time at the health level and a large amount of
resources. Objective: The objective of this review is to examine
the efficacy of hyaluronic acid in venous ulcers, in relation to
safety, tolerability, as well as the optimal duration of treatment.
Method: A documentary research was carried out, through a
bibliographic review following the PRISMA regulations. The
PubMed, Cinahl, PsycINFO, SPORTDiscus, Academic Search
Complete, Lilacs, IBECS, CENTRAL, SciELO, and WOS
databases were consulted. The Cochrane tool was used to
assess the risk of bias and the quality of the evidence was
assessed GRADE. Results: In all clinical trials, venous leg
ulcers were treated with hyaluronic acid in the experimental
group (in ointment, cream, gauze, together with collagenase or
together with a bandage) and standard care in the control
group. Regarding the duration of the treatment program, it
ranged between 15 and 140 days. Conclusions: Hyaluronic
acid applied to venous leg ulcers is effective in reducing the
size of the ulcer, accelerates healing, reduces pain, increases
the healing rate, and has a good safety and tolerability profile.
Keywords: venous ulcers, hyaluronic acid, veins, ulcers
Autor de correspondencia: Lic. Sandra Martínez Pizarro Correo electrónico: mpsandrita@hotmail.com
INTRODUCCIÓN
Las úlceras venosas pueden suceder cuando las venas de las
piernas no propulsan la sangre de nuevo hasta el corazón de
forma adecuada. En estos casos, la sangre se acumula en las
venas, generando presión. Sin tratamiento, el incremento de la
presión y el exceso de fluido en la zona alterada impide que
los nutrientes y el oxígeno lleguen a los tejidos, lo cual puede
lesionar el tejido generando la formación de una úlcera. La
principal causa de las úlceras venosas es, por tanto, el
aumento de presión en las venas de la porción más distal de
la pierna (1, 2, 3).
La ubicación predominante de las úlceras venosas se genera
en la pierna, por encima del tobillo. Estas úlceras afectan al 2%
de la población. Su prevalencia es mayor en el género
femenino en referencia al masculino, en una proporción de 7 a
10. En la mayoría de las ocasiones su curación es muy lenta,
lo cual precisa de mucho tiempo a nivel sanitario y una gran
cantidad de recursos (4, 5, 6).
Las aplicaciones tópicas de formulaciones que contienen ácido
hialurónico (AH), basadas en el papel complejo y vital del AH
en todas las etapas del proceso de curación de heridas, se
usan de forma rutinaria con la terapia estándar para promover
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una curación más rápida de heridas crónicas. Sin embargo, la
evidencia para guiar las decisiones clínicas sobre el uso de HA
tópico en la cicatrización de las úlceras venosas de la pierna
es limitada (7, 8, 9). Por lo antes expuesto el objetivo de esta
revisión es examinar la eficacia del ácido hialurónico en las
úlceras venosas, en relación con la seguridad, tolerabilidad,
así como la duración óptima del tratamiento.
MÉTODO
Se realizó una investigación de tipo documental y descriptiva,
a través de la revisión de artículos científicos, siguiendo los
lineamientos, de la estrategia PRISMA, del 2020 (Preferred
reporting items for systematic review and meta-analysis) (10).
La búsqueda de los artículos se ha realizado por medios
electrónicos en diferentes bases de datos científicas, como
PubMed, a través de la plataforma National Library of
Medicine. Además de ello, se consultó Lilacs e IBECS a través
de la plataforma Biblioteca Virtual en Salud; CENTRAL, a
través de la plataforma Cochrane Library; Academic Search
Complete, PsycINFO, Cinahl y SPORTDiscus, a través de la
plataforma EBSCO Host; WOS Core y SciELO, a través de la
Web of Science y PEDROS con el fin de identificar un mayor
número de referencias (11, 12).
La estrategia de búsqueda está basada en la siguiente
estrategia PICOS (Patient, Intervention, Comparison,
Outcome, Study) (13, 14), donde: P (paciente): pacientes con
úlceras venosas de las piernas, I (Intervención): ácido
hialurónico, C (Intervención de comparación): No procede, O
(Resultados): reducción de la úlcera, S (Estudios): Ensayos
clínicos controlados aleatorizados (ECA).
La búsqueda en las diferentes bases de datos fue realizada
mediante una combinación de términos incluidos en el tesauro
en inglés, términos MeSH (Medical Subject Headings) junto
con términos libres (términos TW). Además, también se utilizó
el término truncado “Random*” para tratar de localizar aquellos
estudios que fueron ensayos clínicos aleatorizados (15, 16).
Todos los términos fueron combinados con los operadores
booleanos ``AND´´ y ``OR´´. Se incluyeron ensayos clínicos
aleatorizados publicados en revistas nacionales e
internacionales de revisión por pares (peer-review) en los
cuales se evaluó la eficacia del ácido hialurónico en las úlceras
venosas de las piernas cuyo periodo de publicación englobara
desde el año 2003 hasta 2021.
La evaluación del riesgo de sesgo se realizó de forma
individual utilizando la herramienta propuesta por el Manual
Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones. Esta
herramienta se encuentra compuesta por 6 dominios
específicos, que pueden ser valorados como alto, medio o bajo
riesgo de sesgo. Los dominios evaluados mediante esta
herramienta son: sesgo de selección, sesgo de realización,
sesgo de detección, sesgo de desgaste, sesgo de notificación
y otros sesgos (17).
La calidad de la evidencia se valoró a través del sistema
Grading of Recommendations, Assessment, Development and
Evaluation (GRADE). El sistema GRADE evalúa la calidad de
la evidencia en función de hasta qué punto los usuarios pueden
estar seguros de que el efecto reportado refleja el elemento
que se está evaluando. La evaluación de la calidad de la
evidencia incluye el riesgo de sesgo de los estudios, la
inconsistencia, la imprecisión, el sesgo de publicación, los
resultados indirectos y otros factores que puedan influir en la
calidad de la evidencia. Para sintetizar esta información, se
desarrollan tablas de resumen de hallazgos (18, 19).
Del total de bases de datos consultadas, se obtuvo un total de
101 estudios. Tras la eliminación de los duplicados con el
programa Rayyan QCRI (20,21), se procedió a la lectura del
título y del resumen de 55, donde, un total de 23 ensayos
cumplieron los criterios de inclusión. Tras realizar una lectura
del texto completo de dichos estudios, se excluyeron 16 debido
a que no cumplieron los criterios específicos de selección.
Finalmente, un total de 7 ensayos formaron parte de esta
revisión sistemática (22, 23). (Figura 1)
Figura 1: Diagrama de flujo.
RESULTADOS
Se han revisado un total de siete artículos. Todos los estudios
incluidos en esta revisión fueron de tipo ensayo clínico
controlado aleatorizado (100%). Respecto al país en que
fueron realizados el 42,85% de ellos fueron llevados a cabo en
Francia, el 28,57% en Italia, un 14,28% en Reino Unido y el
14,28% restante en Polonia. Respecto a la revista de
publicación encontramos las siguientes: ``J Wound Care´´,
``Curr Med Res Opin´´, ``Eur Rev Med Pharmacol Sci´´, ``Int
Wound J´´ y ``Wounds´´ (Tabla 1).
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Respecto a las intervenciones realizadas en todos los ensayos
clínicos se trataron úlce ras venosas de las piernas con ácido
hialurónico en el grupo experimental (en pomada, crema, gasa,
junto con colagensa o junto con vendaje) y en el grupo control
se llevó a cabo la atención estándar o placebo. El número total
de participantes en la revisión fue de 716 individuos. El estudio
con mayor número de muestra fue el estudio de Mikosinski J
et a, l con 168 participantes y el de menor muestra el de
Colletta V et al con 20 participantes. En todos los ensayos
clínicos se demostró la seguridad del ácido hialurónico.
Respecto a la duración del programa de tratamiento osciló
entre 15 y 140 días (Tabla 2).
DISCUSIÓN
En la investigación de Colletta V et al., realizado en 2003 en
Italia se llevó a cabo un ensayo clínico piloto abierto, no
controlado y de centro único, donde se evaluó la eficacia y la
tolerabilidad de Hyalofill-F (un derivado de ácido hialurónico),
utilizado en combinación con vendajes de compresión, en el
tratamiento de las úlceras venosas de la pierna. Los 20
pacientes incluidos en el estudio tenían insuficiencia venosa y
una úlcera en la pierna que había sido refractaria al tratamiento
durante un mes. El tratamiento se continuó durante ocho
semanas, con evaluaciones semanales. Durante el período de
estudio, cuatro de las úlceras de los pacientes cicatrizaron por
completo. Se observó una reducción media del área de la
herida del 53,5 % en las úlceras que no cicatrizaron. Las
diferencias en el área de la úlcera y la profundidad de la úlcera
entre la visita inicial y la final fueron significativas (p < 0,01, p
= 0,03). La tasa de cicatrización promedio (reducción de
cm2/semana) fue de 1,26 +/- 1,7 (desviación estándar). Se
utilizó un índice de pronóstico calculado para identificar a los
pacientes con alto riesgo de una mala respuesta a la terapia
de compresión (10% de probabilidad de cierre de la herida a
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las 120 semanas). Estos pacientes demostraron una
disminución media del 63% en el área de la herida después de
ocho semanas de tratamiento con Hyalofill-F más vendaje de
compresión. Todas las heridas mostraron una respuesta
positiva en términos de formación de tejido de granulación. El
AH mostró resultados prometedores al iniciar el proceso de
cicatrización en úlceras venosas crónicas. Se encontró que era
bien tolerado y seguro de usar (24).
Así también, en el estudio de Meaume S et al., realizado en
2008 en Francia se comparó la eficacia y la tolerancia de un
nuevo apósito hidrocoloide que contiene ácido hialurónico (HC
+ HA) con un hidrocoloide de referencia que no contiene ácido
hialurónico (HC) en el tratamiento de úlceras de pierna de
origen venoso o mixto. Este fue un estudio prospectivo abierto,
aleatorizado en grupos paralelos, en el que se estudiaron 125
pacientes y se les trató durante un máximo de 42 días. El
criterio principal de eficacia fue la reducción del área de la
herida; otros criterios de eficacia fueron el estado del lecho de
la herida y de la piel circundante, además la presencia y
gravedad de síntomas como dolor y picor. Después de 42 días
de tratamiento, la mediana de reducción del área de la úlcera
fue de 42,6% (intervalo de confianza [IC] 95%) y 31,0% (IC
95%) en el HC + grupo HA y en el grupo HC de referencia,
respectivamente. Se observó una reducción > o = 90 % del
área inicial de la úlcera en 15 pacientes del grupo de apósitos
HC + HA y solo en siete pacientes del grupo de apósitos HC.
Los cambios en la condición del lecho de la herida en los dos
grupos no fueron significativamente diferentes, excepto por
una reducción más marcada del tejido fibrinoso en el grupo del
apósito HC + HA (p = 0,04), en el día 28. Ambos tratamientos
fueron bien tolerados. El apósito HC + HA fue igualmente bien
tolerado y con tendencia a ser más eficaz que el apósito HC
de referencia en el tratamiento de las úlceras de pierna de
origen venoso o mixto (25).
Así mismo, en el ensayo clínico Dereure O et al., realizado en
2012 se investigó la eficacia y seguridad del ácido hialurónico
en el tratamiento local de las úlceras de pierna de etiología
venosa o mixta, en comparación con un vehículo neutro. Se
llevó a cabo un ensayo de superioridad controlado,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 60 días de
duración. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de
reducción del tamaño de la herida después de 45 días de
tratamiento. Los criterios de valoración secundarios incluyeron
la intensidad del dolor, la tasa de curación completa de la
úlcera y el aspecto de la herida (porcentaje de tejido necrótico,
fibrinoso o de granulación) y de la piel periulcerosa. Un total de
101 pacientes fueron aleatorizados y analizados en la
población por intención de tratar (ITT) (50 en el grupo de ácido
hialurónico; 51 en el grupo de control). En el día 45, el
porcentaje de reducción de la superficie de la úlcera fue
significativamente mayor en el grupo de tratamiento con ácido
hialurónico (39 ± 6 %) en comparación con el grupo de vehículo
neutro (control) (5 ± 9 %) (p = 0,002). Se obtuvo un resultado
similar el día 15, el día 30 y el día 60. Desde el día 0 hasta el
día 45, la intensidad del dolor (VAS) disminuyó una media de
9,8 ± 3,5 mm en el grupo de ácido hialurónico, pero aumentó
ligeramente en 0,8 ± 3,2 mm en el grupo control (p=0,029). La
carga de dolor, estimada por el área bajo la curva de dolor
diario (del día 0 al día 60), fue significativamente menor en el
grupo de ácido hialurónico (121,9 ± 20,7 mm2) que en el grupo
de control (207,4 ± 32,9 mm2; p =0,028). Otros criterios de
valoración secundarios (tasa de cicatrización completa,
características de la herida y de la piel periulcerosa) no fueron
significativamente diferentes entre los dos grupos. Los
tratamientos fueron bien tolerados y los eventos adversos
fueron comparables entre los dos grupos en cuanto a su
frecuencia, relación con el tratamiento y gravedad. La crema
de ácido hialurónico fue significativamente más eficaz que el
vehículo neutro en el tratamiento local de las úlceras de pierna
de etiología venosa o mixta, en cuanto a la reducción del
tamaño de la herida y la reducción de la carga de dolor, con un
buen perfil de seguridad (26).
Además, en la investigación de Gravante G et al., realizada en
2013 en Reino Unido se evaluó el rendimiento y la tolerabilidad
de una nueva pomada compuesta que contiene colagenasa y
ácido hialurónico para las úlceras venosas crónicas. Se
reclutaron prospectivamente sujetos con úlceras venosas de al
menos 6 meses de evolución. La pomada se administró
diariamente y se realizaron visitas de seguimiento los días
quinto, décimo, décimo quinto y vigésimo. En cada visita se
midió el área necrótica con una cuadrícula. También se evaluó
el balance de humedad, el olor, la viabilidad de áreas no
necróticas y la presencia de eritema. El resultado primario fue
el porcentaje de sujetos con desbridamiento completo, los
resultados secundarios el tiempo hasta la curación completa,
la reducción del área de la lesión, la ausencia de tejido
necrótico, la presencia de olor, eritema, hidratación, cualquier
evento adverso. Se inscribieron 100 sujetos en cuatro centros.
Todos los pacientes lograron el desbridamiento completo del
área necrótica y una reducción significativa del área total de la
úlcera al día 20, mientras que otros parámetros mejoraron
significativamente con el tiempo. Solo dos pacientes
experimentaron un edema transitorio en la pierna. La
combinación de colagenasa y ácido hialurónico es segura y
eficaz para las úlceras venosas crónicas (27).
Otra investigación fue la de Humbert P et al., realizada en 2013
en Francia se diseñó un ensayo controlado, aleatorizado,
doble ciego, de 60 días de duración para investigar la eficacia
y la seguridad de una gasa que contenía AH en el tratamiento
local de las úlceras venosas de la pierna, en comparación con
su vehículo neutro. El criterio principal de valoración fue el
porcentaje de reducción del tamaño de la herida después de
45 días. Se incluyeron un total de 89 pacientes. En el día 45,
el porcentaje de reducción de la superficie de la úlcera fue
significativamente mayor en el grupo de HA (73 ± 4,6 %) frente
al grupo de vehículo neutro (46 ± 9,6 %) (P = 0,011). El número
de úlceras curadas fue significativamente mayor en el grupo
de HA el día 45 (31,1 % frente al 9,3 % respectivamente) y el
día 60 (37,8 % frente al 16,3 % respectivamente; P < 0,05). En
el día 30, la intensidad del dolor según la escala analógica
visual fue significativamente menor en el grupo de HA (12,4
mm ± 2,6 frente a 22,8 mm ± 3,8; P = 0,026). La tolerancia de
ambos tratamientos fue comparable en los dos grupos. La
gasa HA, en el tratamiento local de las úlceras venosas de la
pierna, fue significativamente más eficaz que el vehículo
neutro en la reducción del tamaño de la herida, la tasa de
curación de las úlceras y el control del dolor con un buen perfil
de seguridad (28).
En la misma línea de ideas, el artículo de Scalise A et al.,
realizado en 2017 en Italia evaluó la eficacia y seguridad de
una nueva pomada que contiene ácido hialurónico y
colagenasa de Vibrio alginolyticus no patógeno. Se hizo un
ensayo clínico controlado, multicéntrico, doble ciego realizado
para demostrar la superioridad del ácido hialurónico-
colagenasa aplicado una vez al día sobre el placebo en la
reducción media del tejido desvitalizado/fibrinoso/esfacelado
después de 15 días de trata- miento. Se reclutaron y
aleatorizaron 113 pacientes con úlceras venosas para recibir
terapia de tratamiento activo o preparación de vehículo. Ambos
brazos también recibieron terapia de compresión. Los sujetos
fueron evaluados al inicio del estudio y en 4 visitas diferentes
del estudio clínico hasta un máximo de 30 días. Las medidas
de resultado incluyeron el porcentaje medio de desbridamiento
evaluado mediante planimetría digital, el dolor durante el
cambio de apósito medido en una escala analógica visual y la
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evaluación de eventos adversos para la tolerancia. A los 15
días la tasa de desbridamiento en el grupo activo fue del 67,5%
frente al 59% en el grupo placebo (p = 0,0436). Un número
significativamente mayor de pacientes en el grupo de
tratamiento logró un 100 % de desbridamiento el día 15 (p =
0,0025) que, en el grupo de control, y un porcentaje mayor
también demostró un desbridamiento completo en cualquier
otro momento. La percepción del dolor fue similar en ambos
grupos con niveles bajos durante la medicación. Las úlceras
venosas crónicas tratadas con este nuevo compuesto de ácido
hialurónico y colagenasa dieron como resultado una tasa de
desbridamiento significativamente mayor en el día 15 en
comparación con el grupo de control. El ácido hialurónico-
colagenasa fue bien tolerado y se percibió un bajo grado de
dolor durante el cambio de apósito. La preparación de ácido
hialurónico-colagenasa al 0,2% muestra importantes
beneficios en el manejo de las úlceras crónicas (29).
En el estudio de Mikosinski J et al., realizado en 2021 en
Polonia se comparó la eficacia y seguridad de la aplicación
tópica de una crema de ácido hialurónico (AH) frente a un
comparador neutro (crema idéntica sin AH) en el tratamiento
de pacientes con úlceras crónicas en las piernas de origen
vascular. Este fue un ensayo prospectivo, multicéntrico, doble
ciego, controlado, aleatorizado. En 168 sujetos con úlceras
crónicas en las piernas de origen venoso o mixto (venoso y
arterial) se aleatorizaron para recibir aplicaciones tópicas de
crema de AH al 0,2 % o crema de comparación neutra durante
un máximo de 20 semanas. La variable principal de eficacia
fue la cicatrización completa de la úlcera (reepitelización del
100 % del área de la herida evaluada centralmente a las 20
semanas o antes y confirmada 3 semanas después). En
ambos grupos, el tratamiento tópico se asoció con la terapia
estándar (limpieza de úlceras y compresión optimizada). La
proporción de sujetos con curación completa evaluada
centralmente de la úlcera objetivo que se confirmó 3 semanas
más tarde (criterio principal de valoración de la eficacia) fue
sustancialmente mayor en el grupo de crema HA (31,3 %) que
en el grupo de crema neutra (14,8 %; P = 0.009). Los
resultados del análisis completo, por protocolo y evaluados por
el investigador fueron consistentes con los resultados
primarios. No se observaron diferencias significativas en el
efecto del tratamiento cuando los sujetos se estratificaron
según el tamaño de la úlcera inicial (≤20 cm2 o >20 cm2),
independientemente del tratamiento tópico. La seguridad y la
tolerabilidad fueron comparables entre los tratamientos. El
tratamiento de sujetos con úlceras crónicas en las piernas de
origen venoso o mixto con crema HA es seguro, bien tolerado
y da como resultado una mayor tasa de curación que una
crema de comparación neutra (30).
CONCLUSIONES
El ácido hialurónico aplicado en las úlceras venosas de las
piernas es eficaz en la reducción del tamaño de la úlcera.
También acelera la cicatrización, reduce el dolor, aumenta la
tasa de curación, presenta un buen perfil de seguridad y
tolerabilidad. Así también el ácido hialurónico combinado con
la colagenasa es más eficaz en el desbridamiento de las
úlceras venosas de las piernas.
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